李惠萍医生的科普号

肺纤维化性疾病包括许多类型，终末期均以活动性呼吸困难、肺容积逐渐缩小、肺功能受损和缺氧为主要表现。至今国内外尚无确实有效的药物治疗方法，康复治疗虽然重要，但也缺乏规范有效的具体方法。我们经过长期的临床实践，针对间质性肺病患者肺组织弹性下降、肺容积严重缩小、活动耐力的下降等临床特点设计了一套适用于各种肺纤维化疾病患者的《肺纤维化呼吸康复操》（沪作登字-2015-V-00432628），通过规范的肢体动作，配合深呼吸以达到改善肺通气和换气功能、延缓肺容积缩小的速度、改善生活质量的目的。《肺纤维化康复呼吸操》包括三个简单的动作，具体见视频

2018年9月1日美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）四大国际呼吸学会在美国呼吸危重症杂志上联合发布了有关IPF诊断方面的指南更新【1】，讯息传播之快超出想象，国内学者的学习热情空前高涨。笔者认真阅读了全文，比较了2011年3月同样是这四大学会（ATS/ERS/JRS/ALAT）在美国呼吸危重症杂志发表的IPF诊治指南【2】中关于诊断方面的更新和变化，点滴体会与大家分享。一、关于IPF的定义：无更新IPF是一种原因不明的，局限于肺部的，慢性，进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其病因不明，主要发生于老年人，组织学和/或影像学表现为UIP。二、诊断标准：HRCT表现仍然是最主要的诊断线索；对肺活检要求降低；三、IPF影像学表现分级：2018更新指南根据UIP的HRCT表现分级，UIP型中25%患者可能没有症状，HRCT可以早期发现异常，少数患者可能出现纵膈淋巴结增大；新增不确定UIP，大约30%CT不典型患者组织学符合UIP，但HRCT不符合UIP或者可能的UIP，这种患者建议做俯卧位CT以除外肺不张；不符合UIP的其他诊断更加细化。IPF的HRCT分级四、病理诊断分级：组织学分级与影像学一致分为四级病理诊断标准分级关于肺活检：首次就诊怀疑IPF,HRCT呈现典型的UIP型建议不做外科肺活检、纤维支气管镜肺活检以及经纤维支气管镜冷冻肺活检；其他HRCT表型建议做外科肺活检、而对经纤维支气管镜肺活检以及冷冻肺活检均未达成一致的意见。经胸腔镜肺活检（VATs）优于开胸肺活检(SLB);是否进行肺活检要充分评估患者病情和可能的获益；多点取材、标本保护、多种染色方法应用以除外其他疾患等都很重要。五、关于BALBAL 细胞学分析：首次就诊的原因不明的ILD，怀疑IPF，HRCT为典型的UIP，建议不做BAL的细胞学分析；而对于HRCT分级为可能及其以下分级的病例，可以做BAL的细胞学分析。六、关于血清学标志物检测：初诊怀疑IPF患者，不推荐测定血清 MMP-7, SPD, CCL-18或 KL-6等标志物以与其他ILDs的鉴别诊断综上，2018年IPF诊断指南主要的推荐意见如下：1.初诊怀疑IPF的不明原因ILD患者，需要详细了解病史，常规检测血清学自身抗体尽可能除外CTD和其他ILDs；建议多学科讨论（MDD）、不推荐测定血清 MMP-7, SPD, CCL-18或 KL-6等标志物做为与其他ILDs的鉴别诊断2.初诊怀疑IPF的不明原因ILD，HRCT表现为可能UIP、不明确UIP、其他非UIP诊断的患者，建议行BAL细胞学分析、外科肺活检，而对经支气管镜肺活检和冷冻肺活检未形成推荐意见。3.初诊怀疑IPF的不明原因ILD，HRCT表现为UIP型，建议不做以下有创检查：BAL细胞学分析、外科肺活检、经支气管镜肺活检和冷冻肺活检。更新后的指南特点：纳入了新的研究证据，较2011指南更为细化，观点更为明确、更易于临床操作。参考文献1.Ganesh Raghu, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2018;198(5), e44–e682.Ganesh Raghu, et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Committeeon Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: IdiopathicPulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines forDiagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med,2011;183: 788–824作者信息：李惠萍：教授、主任医师作者单位：同济大学附属上海市肺科医院呼吸科地址：上海市政民路507号住院部2号楼8楼，200433联系电话：13817389991Email:liw2013@126.com

近日在国际著名呼吸刊物《柳叶刀呼吸医学》（Lancet Respir Med）读到美国间质病专家Ganesh Raghu的一篇评述文章【1】，顿时感觉眼睛一亮，迫不及待地一口气读完了全文，感觉与我们临床的实际是那么贴近，值得与大家分享。 一、关于IPF的新概念：作者建议将目前的特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）更新为：“多种病因所致的不可逆肺纤维化”（irreversible pulmonary fibrosis of many entities）。二、更新的理由：1、UIP并非只发生于IPF：2018 ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF诊断指南【2】强调了IPF影像学和组织学上的UIP（usual interstitial pneumonia）特征，但实际上UIP本身并无特异性，许多ILD都有UIP表现，包括各种CTD-ILD，纤维化性或者慢性过敏性肺炎，职业相关的ILD(例如石棉肺），结节病，药物引起的ILD等，且UIP可以和肺气肿以及其他IIP共存。2、目前缺乏具体的方法区别UIP是特发性的（IPF）? 还是其他类型ILD的表现: 2018 IPF指南【2】强调IPF的诊断需要排除已知原因和其他可引起UIP样改变的临床情形，但并未提出如何排除这些情形的正确方法。目前也没有什么生物学或者分子标志物用以区别UIP表现是IPF？还是其他类型的ILD的表现？3、目前对IPF发病机制有了更多的认识，无论能否找到病因，UIP实际是各种疾病所致的肺纤维化的不可逆阶段，意味着纤维化的进展性和不可逆性。在同一肺组织局部可以和其他间质性肺炎共存。4、IPF目前指的是一种发生在成年人的、持续进展的、原因不明的、纤维化性致死性肺疾病，在ILD中占比较高（约20%），给医生和患者造成预后不良和发病比例较高的认识误区和心理压力。基于上述理由，有必要质疑：IPF究竟是一种独特的疾病？还是UIP的一种临床表型？显然后者更为确切，是时候考虑去除“特发性”这个名词了。三、重要观点：1.IPF可能是众多原因（遗传、性别、年龄、内在的和外在的环境因素和全身系统因素）所致的不可逆性肺纤维化中的一种表现，而不是一种独立的疾病，蜂窝肺是UIP的基本特征，代表着各种原因所致肺纤维化的不可逆阶段，但并无特异性， 因此IPF中的特发性（idiopathic）应该改为不可逆性（irreversible）。2.尽可能寻找病因，早期识别各种原因的ILD，如果能找到病因，也许能早期预防，以免进展到UIP阶段，一旦出现UIP就意味着不可逆、治疗反应较差，患者将失去治疗最佳时机。因此，需要提高公共意识，早期进行干预，可最大程度延缓纤维化进展。3.这一概念的更新可能改变临床诊断和治疗策略，更加聚焦于纤维化的过程。意味着对IPF有效的抗纤维化药物，例如尼达尼布和吡非尼酮，也可用于治疗其他ILD或者已知原因的纤维化性肺疾病。4.促使医生和患者更加注意除外潜在的病因，多数UIP是有因可查的，希望“IPF”未来就是罕见病。这一观念的更新将对未来间质病领域的临床诊治和研究产生重大影响。参考文献【1】 Ganesh Raghu. Idiopathic pulmonary fibrosis: shifting the concept to irreversible pulmonary fibrosis of many entities，Lancet Respir Med，Published online September 14, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30311-X【2】Ganesh Raghu, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2018;198(5), e44–e68作者信息：李惠萍：教授、主任医师作者单位：同济大学附属上海市肺科医院呼吸科地址：上海市政民路507号住院部2号楼8楼，200433联系电话：13817389991Email:liw2013@126.com

“咳咳咳——”一进入冬季，像这样的咳嗽声就开始不绝于耳，由于气温下降，空气干燥，呼吸疾病便进入了高发期。常见呼吸疾病如感冒、哮喘、慢性支气管炎等都会引起咳嗽，但是如果一年四季常处于干咳的状态，同时伴有气喘，经常感冒，并且极易肺部感染，病程延绵且很难治愈，就要当心特发性肺纤维化了。什么是特发性肺纤维化（IPF）呢？这是一种严重的致命性肺部疾病，它会使肺组织纤维化，形成疤痕，导致肺功能持续下降。由于IPF疾病认知率低，早期症状不明显，患者误诊率高，确诊时间晚，患者确诊后的中位生存期仅2-3年1，5年生存率低于30%2，所以常被称作“不是癌症的癌症”。由于特发性肺纤维化患者的肺呈蜂巢状，所以又被形象地称为“蜂窝肺”或“丝瓜筋肺”。特发性肺纤维化（IPF）病因不明，绝大多数IPF患者在疾病早期没有典型症状，随着疾病的进展，患者出现活动后气促、呼吸困难等症状后才到医院求诊，就诊率很低。有国外研究显示，IPF患者从首次症状出现到被明确诊断，通常被延误1-2年，超过50%的IPF患者往往看过3个医生才被明确诊断。首诊时有一半的IPF患者会被误诊为慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘和充血性心力衰竭或其他肺部疾病，这些因素都大大贻误了治疗时机3。1Nunes H, et al. Eur Resp J 2011;38:100（Abstract P646)2Vancheri C, et al. Eur Respir J 2013;41:262-93IMS IPF marketing research 2016那么应该如何做到尽早确诊呢？我们先来看一位特发性肺纤维化患者的典型画像：多为50岁以上的男性，常见症状包括长期干咳，呼吸困难。患者有两个主要体征，一是手指指端粗大发紫，形如鼓槌，二是医生在听诊的时侯可以听到爆裂音或者湿啰音，类似于撕开尼龙拉扣的声音。部分患者有家族史，另外，抽烟、所在地区污染严重、胃食管反流也是诱发特发性肺纤维化的因素。因此，当你发现自己或身边的家人符合以上几种情况时，要高度警惕，尽快到医院呼吸科就诊，在医生指导下，通过高分辨率CT（HRCT）和肺功能等检查，帮助诊断是否为特发性肺纤维化。高分辨率CT（HRCT）检查是确诊特发性肺纤维化（IPF）的必要手段，较普通CT可更明显、清晰地显示特发性肺纤维化患者肺部如蜘蛛网一样的小蜂窝阴影。由于IPF的疾病进展具有不可预测性，一旦发生急性加重，会大大增加死亡风险，因此患者一经确诊就应该尽早开始治疗。根据特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐，治疗方案主要包括药物治疗、康复呼吸操、氧疗、肺移植等一系列综合治疗手段。在药物治疗方面，抗纤维化创新药物的问世，成为了IPF治疗史上的里程碑。抗纤维化药物给患者提供了新的治疗选择，通过抑制肺纤维化，可有效延缓疾病进展，改善生活质量。长期干咳气喘切勿大意，面对特发性肺纤维化，请记住六个字：早诊断，早治疗！本文系李惠萍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（IPF）诊治指南【ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 788–824】。新指南分析了1996-2010年5月检索的文献，增加了自2000年ATS/ERS共识公布以来累积的资料，为新指南的修订提供了循证医学证据。重点提出了诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年发布的ATS/ERS IPF共识。现将该指南主要的观点进行简要的介绍。 一、 关于IPF的定义：新指南特别强调了UIP的影像学特点。 IPF是一种原因不明的，局限于肺部的，慢性，进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其病因不明，主要发生于老年人，组织学和/或影像学表现为UIP。二、关于流行病学：新指南强调IPF发病率呈现明显的增长趋势。目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究，但IPF发病率呈现明显的增长趋势。一项基于美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究：IPF发病率估计为男性10.7/10万/yr.；女性7.4/10万/yr.。一项英国报道：IPF总的发病率为4.6 /10万/yr., 从1991到2003，IPF发病率估计增长率为每年11%，此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。第三项来自美国一个大的健康计划研究资料， IPF估计发病率6.8-16.3 /10万。另有研究估计IPF发病率占总人口的2-29/10万。不同研究数据之间如此之大差别的原因可能与以往缺乏统一的IPF界定、各项研究的设计以及人群的不同有关。最近一项来自美国大样本健康计划资料的分析，估计IPF发病率在14.0 - 42.7/10万之间。IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。三、关于IPF的高危因素：新指南提出多数IPF患者因缺乏胃-食道返流症状而易被忽略。1.吸烟：每年超过20包危险性明显增加；2.环境暴露：包括金属粉尘，木屑、务农、养鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和动物粉尘接触等。3.微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞病毒，人类疱疹病毒等。4.胃-食道返流：多数IPF患者临床缺乏胃-食道返流症状，因此容易被忽略。 四、关于遗传因素：新指南强调目前尚无相关的遗传学检测可用于区分家族性或散发性IPF；遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。 1.家族性IPF：占所有患者的比例 < 5%。他们发病可能较早，基因型不同与患者的地理分布可能有关。芬兰的一组病例研究提示，在染色体4q31上发现一个功能不明的ELMOD2基因,分析可能是家族性IPF的易感基因。有研究提示IPF与染色体14连锁。多个研究强烈提示SP-C基因突变与家族性IIP有关，但未发现与散发病例的关联性。罕见的编码SP-A2蛋白的基因突变与家族性肺纤维化和肺癌相关。近期若干报道证明人类端粒酶逆转录酶(hTERT)或人类端粒酶RNA发生的遗传变异与家族性肺纤维化有关（15%），但也发生于某些散发病例（3%），这些遗传学的变化引起端粒变短，最终导致细胞凋亡（包括肺泡上皮细胞）。 2. 散发性IPF: 至今没有任何遗传因素被一致认为与散发性IPF有关。有报道发现散发性病例有多种编码细胞因子的基因多态性发生变化，包括，IL-1 a，TNF- a，淋巴毒素 a，IL-4, IL-6, IL-8, IL-10和IL-12，a1-抗胰蛋白酶和血管紧张素转化酶，TGF- b1,凝血因子，SP-A和B，免疫调节因子（补体受体-1,NOD2/CARD15），MMP-1等。其中许多与IPF的进展相关，但这些发现在后续的研究中均未得到证实。HLA-I和II类抗原等位基因单一表型在IPF患者中呈偏态分布，有种族差异。墨西哥最近的资料提示了MHC-I与IPF相关。 五、关于诊断的主要观点：UIP 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段，从而使新的诊断标准大大简化。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90% - 100%，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。 1.IPF 诊断条件：a. 排除其他间质性肺疾病(ILD) (例如，家庭或职业环境暴露相关ILD, 结缔组织疾病相关ILD，和药物毒性相关ILD)。 b. 高分辨率CT（HRCT）表现为 UIP者，不建议行外科肺活检（附件1）。c. 不典型者（可能、疑似诊断者）需接受肺活检（附件2）。2. IPF诊断的正确性随着肺科临床专家、影像学专家和有ILD诊断经验的病理学专家进行多学科讨论后逐渐增加(附件3)。 3.年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。4.IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。5.即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。6.关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头交流。六、关于治疗对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见（下表）： 强弱备注 推荐长期氧疗 肺移植 肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用 无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗 不推荐糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰素（IFN）-γ1b、波生坦、依那西普 糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗七、关于IPF的自然病程：IPF是一种致死性疾病，有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。1.近期临床研究资料提示IPF自然病程有几种情况： 1) 大多数IPF患者肺功能在数年内逐渐恶化；2) 少数患者维持稳定或快速下降； 3) 部分患者虽以往稳定，但可能经历急性呼吸功能恶化。 2.病情进展表现为：呼吸道症状增加、肺功能结果恶化、HRCT上纤维化进展、急性呼吸衰竭或死亡。3.IPF 患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。 4.关于急性加重（AE-IPF）：近期观察显示大约每年有5-10%的患者发生急性加重。这些加重可能继发于肺炎、肺栓塞，气胸，或心脏衰竭。只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，才能考虑AE-IPF的诊断。目前尚不清楚AE-IPF是否IPF患者病程中固有病理生理过程。用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。急性加重的诊断标准：1) 一月内发生无法解释的呼吸困难加重；2）低氧血症加重或气体交换功能严重受损；3）新出现的肺泡浸润影；4）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现。有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。AE-IPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），少数表现为机化性肺炎（远离纤维化最重的区域）。5.关于死亡率：死亡率随年龄增加。新指南提出有证据显示过去20年间死亡率明显增加。在美国，应用严格的IPF定义后，死亡率从1992年到2003有明显的增加。2003年男性为 61.2/10万，女性为54.5/10万，冬季更高。在日本，死亡率估计男性为33/10万，女性为24/ 10万。死亡率高于某些癌症。最常见的死亡原因是肺部疾病的进展 (60% )，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。6.关于疾病分期和预后：疾病分期主要根据休息时肺功能和或影像学异常的程度进行划分。方法有多种：1)分为“轻、中、重度”；2)分为 “早期”、“进展期或终末期”。影响预后的因素包括：呼吸困难的程度、肺功能变化（FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的预测生存期）、HRCT上纤维化和蜂窝肺程度、综合评分系统[肺功能和影像学指标(CPI)]、六分钟行走实验(6MWT，氧饱和度低于88%死亡危险增加)、组织病理变化（大量的成纤维细胞灶与肺功能下降有关）、肺高压（平均肺动脉压超过25 mm Hg死亡风险增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺气肿（可能存在此种表型）、血清和BALF生物学标记物（KL-6、SP-A和D；CCL18、MMP和纤维细胞）。 八、未来研究方向：1. 应更加关注自然病史、生物学标记物、病情监测等问题的研究。 2. 通过基因筛查有可能发现某种特异性标志物，有助于IPF不同表型的诊断，不断修订IPF的定义和诊断标准。3. 需要展开设计严谨、前瞻性、对照的高质量大宗病例新药临床研究。生存率并不是唯一的观察指标，应选择其他有意义的临床指标用于IPF疾病分期并作为新药临床研究的治疗目标，如疾病的严重程度，是否合并肺气肿和肺高压等。4. 更加关注潜在的预防措施，如食道返流的治疗。5. IPF的成功治疗需要不同作用机理药物的联合治疗，包括抗纤维化。总之，未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作，共同研究IPF的病因，积极进行遗传学，预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例，改善生存质量，延长生存期，实现治愈IPF的最终目标。附件1. 根据HRCT表现进行IPF诊断分级第一级：典型UIP (符合以下四项) 1）病灶以胸膜下，基底部为主2）异常网状影 3）蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张 4）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件） 第二级：UIP 可能（符合以下三项)1）病灶以胸膜下，基底部为主2）异常网状影 3）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）第三级：不符合UIP (具备以下七项中任何一项)1) 病灶以中上肺为主 2) 病灶以支气管周围为主 3) 广泛的毛玻璃影（程度超过网状影） 4) 多量的小结节（两侧分布，上肺占优势） 5) 囊状病变（两侧多发，远离蜂窝肺区域） 6) 弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，3叶以上或更多肺叶受累） 7) 支气管肺段/叶实变 附件2. 病理诊断标准分级分为典型UIP、可能UIP、疑似UIP和非UIP 4个等级。 第一级：“典型UIP”:满足以下4条：1. 明显结构破坏和纤维化,伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；2. 肺实质呈现斑片状纤维化；3. 出现成纤维细胞灶；4. 缺乏不支持UIP诊断特征（非UIP） 第二级：“可能UIP”:满足以下条件中的3条：1. 明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；2. 缺少斑片受累或成纤维细胞灶，但不能二者均无；3. 缺乏不支持UIP诊断的特征（非UIP）4. 或仅有蜂窝肺改变第三级：“疑似UIP”:满足以下3条： 1. 斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；2. 缺乏典型UIP的其他标准；3. 缺乏不支持UIP诊断的依据（非UIP）。第四级：“非UIP”:满足以下任1条：1. 透明膜形成；2. 机化性肺炎；3. 肉芽肿；4. 远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；5. 显著的气道中心性病变；6. 支持其他诊断的特征 附件3. HRCT和病理分级资料相结合的IPF诊断（需要多学科讨论决定）HRCT病理分级最后诊断UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纤维化是非UIP否UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纤维化可能非UIP否不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纤维化非UIP否UIP 的鉴别诊断并不多，主要需要与结缔组织并，慢性过敏性肺炎（EAA）和职业相关的肺纤维化鉴别，尤其是石棉肺。 作者信息：李惠萍：作者单位：同济大学附属上海市肺科医院呼吸科地址：上海市政民路507号，200433传真：021-65111298Email:lihuiping1958@yahoo.com.cn

同济大学附属上海市肺科医院 呼吸科 李惠萍特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是指原因不明并以普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎，肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。病情多呈进行性发展，晚期可出现发绀，肺动脉高压，肺心病，右心功能不全等。肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是以肺小动脉血管痉挛，内膜增生和重构为主要特征的一种疾病状态。肺小动脉血管的增生和重构导致肺血管阻力(PVR)进行性增加。根据WHO 2003年PAH的分类标准[1]，IPF所致的PAH被划分在“呼吸系统疾病和/或低氧血症相关肺动脉高压”一类中，属于传统所称的“继发性肺动脉高压”中的一种。以往对IPF患者的PAH并未引起足够的重视，也不主张针对性治疗，主要认为扩张肺血管药物可能降低全身血压，使患者获益有限【2】。但新近的研究发现PAH与IPF的患病率和病死率密切相关【3,4】，PAH是影响间质性肺疾病患者，尤其是IPF患者预后以及死亡率的重要因素之一[5－7]。早期发现PAH并予以及时地干预，对IPF患者的预后改善和生存质量的提高有着重要的影响，因此IPF患者的PAH近年又引起了学术界的关注。一、IPF患者PAH的发生率：IPF患者PAH的发生率由于多种因素的限制，目前尚无精确统计。少数有右心导管检查资料的研究主要集中在等待肺移植的IPF患者中。 Lettieri 等【3】统计了1998至2004年期间等待肺移植的IPF患者，经右心导管证实PAH占32%（95%的可信区间为21%-42%）；Nathan等【8】2007年报道的118例IPF患者中，伴有PAH的占41%（95%的可信区间为32%—50%）；Lederer等【9】报道的41例接受右心导管的IPF患者中，有20%(95%的可信区间为7%—32%)伴有PAH；Lederer等【10】评估了2004-2005年间行右心导管检查的376例IPF患者，发现28%（95%的可信区间为24%-33%）的患者伴有PAH。这些国外资料显示大约20%—40%的IPF患者伴有肺动脉高压[11]。我国IPF的发病率没有精确流行病学资料，右心导管开展有限，至今尚无中国IPF患者PAH发生率的相关数据。二．IPF所致PAH的病理变化和发病机理1、病理变化 1）与缺氧和纤维化相关的病变：IPF所致肺血管的病变累及动脉、小动脉、静脉以及毛细血管床。可见血管壁增厚，小的肌型肺动脉平滑肌肥大、增殖，胶原纤维沉积，远端肺小动脉肌化等一系列病变。与成纤维细胞、肌成纤维细胞和细胞外基质的沉积相关。这些变化与缺氧相关的其他肺部疾病所表现的一致【11】。2）广泛的血管内膜增生：IPF患者小的肌型肺动脉有广泛的内膜增生、纤维化，和弹力层的增厚，分布在纤维化密集或稀疏的区域【12】，这种变化在低氧相关的肺部其他疾病和动物模型中并不常见【12,13】；肺静脉也有内膜的增殖和纤维化【12】。3）血栓形成：IPF 患者肺组织中可见到小的肌型肺动脉中有血栓形成【14】，与肺循环阻力增加有关。4）肺毛细血管床的破坏和增殖：肺毛细血管病变有两种不同的情况，一种是毛细血管床的破坏，在纤维化比较集中的区域可见到，与肺循环阻力增加密切相关【12】；另一种是毛细血管床的增殖，主要出现在纤维化病灶周边的正常肺组织部位，其在肺动脉高压的形成中的作用尚不清楚【15】。2、发病机理：IPF所致肺动脉高压的发病机理目前仍未十分清楚，目前认为可能是多种因素共同作用的结果，主要包括以下几方面：1）低氧性肺血管收缩和肺血管重塑：低氧性肺血管收缩是指低氧引起内径为200-600μm之间的肌型肺小动脉收缩，导致肺血管阻力快速增加，但多为可逆性。这种反应是机体的一种生理保护性反应，是肺血管自身的一种机能，主要作用在于通过血管收缩减少那些通气不良肺泡局部的血流，从而达到更恰当的通气/血流分布,提高通气效率。局部的肺血管收缩，对肺动脉压力的影响较小，而广泛的肺血管收缩，则可引起肺血管阻力和肺动脉压力升高。IPF由于弥漫性地累及两肺，存在普遍的肺泡低通气，因此可导致长期而广泛的肺血管收缩，引起肺动脉高压。这种单纯因血管收缩所致的肺动脉高压理论上是可逆的，通过肺血管扩张药物可达到一定程度的缓解。然而，IPF是一种慢性、进行性发展的、纤维化性，部分呈蜂窝样改变的肺疾病，长期低氧血症，加上慢性炎症以及各种血管活性物质和生长因子的相互作用，使得肺血管结构发生改变，亦即肺血管重塑，导致持续性肺动脉高压。这种血管重塑往往累及管壁全层，包括内膜增生，中层肥厚，动脉肌化，全层基质增多，部分区域血管的消失以及其他区域的新生血管形成【16－18】等，最终导致血管管腔变窄，血管顺应性降低，阻力增加。IPF的特征之一是胶原的异常沉积，长期的低氧性肺动脉高压，可刺激胶原蛋白的合成，使肺动脉壁胶原含量增加，促使肺血管的重塑。研究证明【19】肺动脉壁胶原含量的多少与肺血管的顺应性或可膨胀性减低密切相关。因此，许多学者认为IPF所致肺动脉高压与低氧血症导致的肺动脉血管收缩或肺动脉重塑有关【4】。这种因血管重塑所致的肺动脉高压很难通过药物改善。IPF的肺血管重塑涉及的细胞因子众多，包括，内皮素（ET）-1，血清素，前列环素（PGIS）和血栓素、血小板分化生长因子（PDGF）和转化生长因子(TGF)-β等【4,11,15】。成纤维细胞和上皮细胞可释放出导致血管重塑的因子，如肺泡上皮细胞高度表达ET-1，可以促进肺血管收缩，促进平滑肌细胞分裂。 2）肺血管内皮受损及功能异常： 肺血管内皮细胞（PAECs）受损与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒物或药物等因素有关。当原始PAECs被激活增殖, 使成簇的PAECs集聚血管腔，肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清生长因子等进入内皮下，激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中的转化生长因子β（TGF-β），使PAECs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成, 导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。PAECs受损导致肺动脉血管舒缩功能失衡，一方面使PAECs前列环素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶减少, 导致内源性血管扩张剂PGI2和NO合成减少。NO是强力的血管扩张剂，PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞，成纤维细胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用。另一方面，肺循环异常活化的血小板可释放内皮素（ET）-1、5-HT、血栓素A2（TXA2）等肺血管收缩物质增多，造成舒缩血管物质的失衡，使肺血管收缩和肺血流减少，引起反应性PAH。3）凝血和自身免疫异常：血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系统和纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。10-30%IPAH患者抗核抗体阳性（小于1：160），血清IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉病变中炎性细胞浸润。部分患者可有雷诺氏现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。所有这些都在不同程度上影响PAH的形成。三．IPF所致肺动脉高压的诊断和鉴别诊断1、诊断标准：2003年世界卫生组织(WHO)定义PAH的标准【1】：在海平面静息状态下，右心导管测定肺动脉平均压（mPAP)≥25mmHg或运动时mPAP≥30mmHg。如无右心导管检查资料，多普勒超声检查提示肺动脉收缩压（PASP）≥40mmHg（相当于三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）也可初步诊断为PAH。根据静息状态下mPAP的水平，PAH可分为轻度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（>45mmHg）。IPF所致肺动脉高压的诊断也参照此国际标准。2、临床表现。 PAH在IPF患者中所表现的症状并无特异性，包括运动后呼吸困难，乏力，下肢水肿，心悸，胸部不适，胸痛，咯血等。体格检查：轻度PAH常无异常体征,肺动脉压达中度以上,可出现呼吸频率增加，脉搏细速，紫绀，杵状指，颈静脉充盈或怒张，胸骨下缘有抬举样搏动，左侧第2肋间可闻及收缩期杂音及肺动脉瓣第2音亢进及分裂，三尖瓣区反流性杂音及右心第4心音等；严重PAH时，肺动脉明显扩张，出现GrahamSteel杂音,双下肢浮肿，肝大，腹水等右心功能不全的表现。3、诊断方法：PAH的无创检查：(1)心电图：PAH患者的心电图提示为心电轴右偏，右心室，右心房肥大等。(2)彩色超声心动图：是无创估测PAH最有价值的检查方法。可发现右心房，右心室内腔增大,室壁运动幅度减低,肺动脉及其主要分支的扩张等,根据这些数据可估测肺动脉的压力,初步确定PAH的诊断。目前彩色超声心动图确定PAH的标准是PASP>40mmHg。(3)胸部X线检查：PAH的X线征象有右下肺动脉增宽≥15mm，其横径与气管横径之比值≥1.07，肺门宽度增加，肺动脉圆锥凸出高度≥7mm,肺动脉段基线延长,肺动脉段凸出高度≥3mm，中心肺动脉扩张与外周血管纤细或呈残根状。(4)螺旋CT肺动脉造影（CTPA）和磁共振(MRI)成像：两者均可清晰显示肺动脉及其分支形态特征，PAH患者肺动脉及其分支增宽，并可明确肺纤维化，可为IPF-PAH诊断提供更多的信息。(5)6分钟步行距离（6MWT）：6分钟内步行的距离是估计慢性肺疾病患者肺功能以及疾病严重程度的诊断工具之一。IPF所致PAH的患者6MWT距离明显缩短。Hanno等【20】研究了39名IPF患者中，无PH增高者（n=28）平均6MWT为303.93±21.92m，PH增高者(n=11)平均6MWT为185.45±41.12m。(6)肺功能检查：一氧化碳弥散量（DLco）在IPF患者中预测PAH有着重要的价值[21]。Steven等[22]发现一氧化碳弥散率（DLco％）＜30较DLco％≥30时，PH的发生率增高2倍。（7）脑钠肽（BNP）检测：BNP是利钠肽系统的主要代表，主要由心室肌分泌，已用于左心室衰竭的研究。血浆BNP正常水平为＜18pg/ml 。Leuchte等【20】在IPF患者中检测BNP，发现合并PAH患者的BNP水平明显增高，其敏感性为100％，特异性为89％。PAH的有创检查：（1）右心导管和心血管造影：是诊断PAH的金标准,能最准确测定肺动脉压力并计算出右心排血量，肺循环阻力等多项指标，可为PAH的诊断和分级提供可靠依据。（2）肺活检：可发现IPF所致继发性PAH的病理改变（同前述）。 4、鉴别诊断 IPF合并PAH的诊断主要应掌握两个要点：第一、患者IPF的诊断是否成立；第二、是否存在PAH。这两点均有相应的诊断标准，相对比较容易。但也有些情况在诊断时需要进行鉴别，主要包括以下几种情况：1)结缔组织疾病所致PAH：多有结缔组织疾病病史及其特异表现，有些在发展为间质性肺疾病后出现PAH，有些直接引起PAH。主要根据肺外表现和相关的自身免疫检测指标，如类风湿因子，抗核抗体，抗粒细胞胞浆抗体（ANCA）等进行鉴别。2) COPD相关性肺动脉高压：此类患者通过病史、体检和各项检查证实是否有COPD存在与IPF-PAH相鉴别。3)肺动脉血栓栓塞症所致PAH：肺栓塞临床表现多种多样，多发生突然，多无肺纤维化的证据，CTPA有助于鉴别。但也有IPF合并肺栓塞者，此时的PAH与两者均有关系，需注意鉴别。4)其他疾病所致PAH：如门静脉高压，先天性心脏病，HIV感染等均可引起PAH.可根据基础疾病的特点考虑诊断，这些疾病常常累及肺外器官，如肝脏、心脏等， 而IPF-PAH的临床表现主要集中在肺部。上述这些疾病单独存在时鉴别诊断不难，但当它们与肺纤维化合并存在时鉴别诊断则并非易事。四．IPF所致肺动脉高压的治疗如前所述，IPF所致的PAH是继之于IPF之后逐渐形成的，因此，治疗上应首先针对IPF进行治疗；在此基础上，再进行相关的抗PAH药物治疗，主要目的是控制病情进展，降低病死率。 针对IPF所致PAH的治疗包括以下几个方面：1）氧疗。缺氧可引起肺血管收缩，肺血管重建，在PAH中发挥重要作用，故吸氧可作为缺氧性肺动脉高压的有效治疗手段之一。但尚无资料证明氧疗可以延长患者的生存期【11】2）血管活性药物：血管活性药物通过扩张肌型肺动脉而降低肺血管阻力。但在通气/血流比例降低的部位，扩张肺血管可能会加重分流和低氧。因此寻找能选择性地扩张在通气良好部位受损血管的药物，是改善IPF相关的PAH患者预后的理想途径【4,23,24】。目前有四种特殊的靶向血管活性药物，包括：①钙通道阻滞剂：对特发性肺功能高压有效，但对其他原因所致的PAH没有作用【25】；②内皮素(ET-1)受体拮抗剂。肺动脉高压患者的血管内皮细胞内皮素的表达和血浆内皮素水平都有不同程度的升高，所以阻断内皮素受体是治疗肺动脉高压的重要方法之一。尽管此药对PAH有效，但唯一的一项用ET-1受体拮抗剂治疗IPF的研究没有包括合并PAH的患者，因此其对PAH的作用尚不清楚【26】。③前列环素(PGI2)，通过活化腺苷酸环化酶而发挥作用，并可抑制血小板聚集和血管平滑肌的增生。临床试验表明，依前列醇（epoprostenol） 静脉用药可降低平均肺动脉压，但同时增加肺血液分流【27】，因此并不主张常规应用。④磷酸二酯酶抑制剂：西地那非（sildenafil）可通过抑制磷酸二酯酶5而增加cGMP的浓度,使内源性的NO的作用更加持久,cGMP通过激活蛋白激酶G,增加K+通道开放,使细胞膜超级化,细胞内Ca2+浓度降低,肺血管平滑肌舒张,降低肺动脉压。Ghofrani等[28]研究表明，单剂量的西地那非用于IPF-PAH患者，可降低平均肺动脉压，减少分流，增加动脉血氧分压。Collard 等【28】观察了14例使用西地那非3个月的IPF患者，发现能延长IPF患者6MWD的步行距离。但还需随机对照研究来证实其疗效。3）其他扩血管药物【4,23,24】： 一氧化氮具有抗血小板活性，抗炎，抗氧化等作用。已有临床试验证明其对各类PAH的疗效均比较好，安全性比较高。吸入NO和服用L-精氨酸可以明显降低肺动脉压和肺血管阻力。4）抗凝治疗：IPF患者肺血管内血栓形成与PAH有关，长期抗凝治疗应有一定的益处。近年一项随机对照研究【29】提示IPF患者可从抗凝治疗中获益5)单肺移植：是治疗IPF合并PAH的有效方法之一。总之，目前有许多药物都在尝试用于IPF患者PAH的治疗，但尚缺乏令人信服的随机双盲安慰剂对照研究来证实其有效性。因此目前针对IPF患者PAH的惟一有效的治疗措施仍然是氧疗【11】。五．IPF所致PAH研究存在的问题和研究方向PAH是影响IPF疾病发展，预后，以及生存率的重要因素之一，很多学者致力于研究早期发现和预测IPF所致PAH的方法，提出了许多检查手段和相关参数【30，31】，使诊断的难度大大降低。但IPF所致PAH的发病机制目前并不十分清楚，诊断PAH后的特异性治疗仍然是一个难题。许多药物虽然治疗PAH有效，但对延长生存期仍不乐观。因此，针对IPF本身的有效治疗才是解决IPF所致PAH的根本途径。而针对IPF所致PAH发生机制和治疗措施的探讨对提高这些患者的生存率和生活质量也至关重要，正所谓“标本兼治”。参考文献1.Simonneau G, Galie N,Robin LJ,et al. 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同济大学附属上海市肺科医院呼吸科 李惠萍 间质性肺疾病（ILD）种类繁多，病因也各不相同，其中大部分病因不清。间质性肺疾病和感染就像一对难兄难弟，时常纠缠在一起难以严格区分。有些间质性肺疾病实为感染所致；而许多间质性肺疾病患者对各种致病菌亦特别易感，常因感染而加重病情。这类患者一旦合并感染往往比较严重，治疗难度很大。因此，ILD患者的感染问题往往是制约其疗效的重要因素之一。针对这一难题，笔者查阅了有关文献，结合个人的临床体验 ，谈点粗浅的认识。 一、感染在间质性肺疾病发病中的作用：常有两种情况：1、感染可能是某些间质性肺疾病的病因：包括病毒、细菌、支原体、衣原体等，以病毒为多见。1) 病毒：严重急性呼吸综合症（SARS）病人，临床表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），病理改变与ARDS和急性间质性肺炎（AIP）极其相似【1】。其病因即为一种新型冠状病毒（SARS-CoV）。SARS-CoV早期引起渗出性肺泡炎症，后期导致肺间质纤维化【2】。Ooi 等2005年报道【3】，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染可以首先表现为间质性肺炎和口干，因此在ILD的鉴别诊断中强调常规筛查HIV病毒抗体。寻常型间质性肺炎（UIP）是特发性间质性肺炎（IIPs）中最常见的类型，其病因虽然不清楚，但危险因素也与许多病毒有关，包括流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV、麻疹病毒、疱疹病毒及肝炎病毒等【4-8】。儿童的间质性肺疾病虽不多见，但多与病毒感染关系密切，尤其是呼吸道合胞病毒、副流感病毒和EB病毒【6,9,10】。2) 细菌：有文献报道军团菌感染是特发性肺纤维化（IPF）的高危因素之一【4】；我院也曾发现患军团菌肺炎后遗留肺间质纤维化的病例。3) 支原体、衣原体：尽管不能十分肯定可以直接导致ILD， 但至少也是危险因素之一【4】。2、继发感染是ILD患者病情急性加重的重要原因之一，常有以下两种情况：1) 由于许多ILD患者本身存在免疫功能缺陷，容易导致各种感染，从而诱发病情加重。Popa V等【11】 2002年报道148例反复呼吸道感染病例，其中有29例为ILD病人，占所有病例的19.6%，远远高于普通人群的感染率(0.8%; p < 0.05)。在这29例ILD病人中，20例为IPF，均存在 IgG亚型(IgGSCs)的缺陷。其中8例予以免疫球蛋白静脉用药治疗，临床表现、生理学指标、影像学改变、甚至组织学病变都有一定程度的改善。2) 在激素治疗的过程中，由于机体免疫功能进一步受到抑制，更易遭受病原体侵袭。尤其容易“受凉、感冒”，随后发热，有时为高热、咳嗽、咳痰加重、气促明显。部分病人肺内病灶迅速扩展，病情进行性加重，直至死亡。这种情况早期多为病毒感染，其中巨细胞病毒感染的威胁性更大【12】；继之，往往诱发细菌感染或同时合并真菌感染，进一步加重病情。Faustova【13】等从各种急性和慢性间质性肺疾病患者和正常人痰中分离出175株流感嗜血杆菌，其中在急性间质性肺疾病中，可分离出变异菌株I、 II和 III型，以变异II型菌株为主（(56.4%)；而在慢性ILD中，各种变异菌株均可分离出，但以变异 II 和 III型菌株占优势(58.7%)；正常人则以未分型菌株为主。说明不同的细菌变异类型致病性可能不同。Tamara等【14】2005年9月在第15届ERS会议上报道，将22例IPF病人的37份痰标本进行定量培养，痰菌阳性率达到81.8%（27/37），其中44.4%的标本中发现一种病原体，55.6%的标本中发现两种和两种以上病原菌。病原菌中肺炎链球菌占29.6%；流感嗜血杆菌占14.8%；葡萄球菌占7.4%；需氧阴性杆菌占48.1%；66.6%的病例痰中发现念株菌，其中一半达到诊断必需的病原菌计数水平(≥104 CFU/ml)，认为感染在ILD病人病情的急性加重中起到十分重要的作用，因此强调抗感染治疗应作为ILD病人的基础治疗措施。我科从1998年至2007年诊治的800余例ILD患者中，约有20%的病例在治疗过程中发生急性加重,其中大约3%的病例快速进展，不治而亡，与日本学者报道相似[15]。我科曾总结 2005年3月 ~ 2005年8月期间用激素治疗的间质性肺疾病患者60例[16]，常规进行痰培养，发现21例患者痰细菌培养阳性，细菌检出率为35.0%；其中7例同时检出细菌和真菌，2例同时检出两种细菌；11例发热患者行血培养，3例阳性（1例铅黄肠杆菌，2例表皮葡萄球菌）。30例痰真菌培养阳性，检出率50%。可见此类病人激素治疗过程中继发感染率非常高，应引起足够的重视。2003年我科【17】分析了50例ILD患者在激素治疗过程中合并真菌感染的情况，发现84%的病例（42/50）合并了呼吸道白色念株菌感染。说明白色念株菌是此类病人真菌感染的主要类型，应予以积极地预防。以上证据说明多种病原体的感染在间质性肺疾病的发生、发展和预后中起到了至关重要的作用。近些年国内外学者逐渐关注到特发性肺纤维化急性加重（AE－IPF）的问题，2007年国际特发性肺纤维化临床研究网络组织联合发表了对AE－IPF有关问题的看法[18]，提出导致IPF急性加重的原因目前并不清楚，分析有几种可能：第一，可能是原有疾病本身的病理过程；第二，可能是有些临床尚未发现的原因，如病毒感染[19,20]，尤其是疱疹病毒，胃内容物的吸入[21]等诱发的急性加重；第三，某些直接损伤肺组织的因素，如肺活检[ 22,23]等也能诱发急性加重。目前尚未建立国际统一的AE－IPF诊断标准[18]，尽管目前有倾向认为AE－IPF是排除了感染等原因之外的“急性加重”[24—30]，但临床上未找到病原学的直接依据，并不能完全排除感染因素的存在，因此AE－IPF的确切原因和发生机理尚待进一步研究。二、ILD合并感染时的诊断诊断难点在于：当病情快速进展时，究竟是ILD本身的急性加重导致的病灶扩展；还是因为肺部感染所致，鉴别十分困难。多数情况是：两者合并存在，互为因果。即同时存在感染和原有病情的进展。感染可诱发原有病灶的扩展；而进展中的病灶因皮质激素等免疫抑制药物的治疗而继发更为严重的二重感染，形成恶性循环。通常情况下可根据以下几点帮助判断，但当两种情况合并存在时，其应用价值有限。间质性肺疾病急性进展时判断是否合并感染的推荐方法观察项目合并感染ILD本身的进展痰液性状出现脓性痰液无脓性痰发热多有，往往为高热多无，如有，多为低热*血像变化WBC和N%升高明显WBC可能升高，但N%一般不高胸片和胸部CT变化肺内 渗出性病灶进展迅速，呈斑片状或絮团状分布肺内 病灶进展往往为原有病灶的外延性扩展痰菌检查可发现有诊断意义的致病细菌或真菌无病原体发现或发现的病原体数量达不到诊断标准广谱抗生素或抗真菌药物治疗多数有效多数无效皮质激素治疗多数无效 多数有效* 个别病例并未合并感染也可出现高热：判断方法是多种抗生素治疗无效，加用激素病灶很快吸收，体温迅速减退。4、痰菌检查的可靠性问题：痰中查到的细菌或真菌是否为下呼吸道感染的致病菌？有几种方法帮助判断：1) 同时采用下气道取材，如纤维支气管镜下行防污染毛刷或防污染灌洗取材进行定量培养，如果与痰培养为同样的病原菌，基本可确定为真正的病原菌。2) 经皮肺穿刺取材检查病原体。3) 同时进行血培养，阳性菌应为致病菌。4) 采集合格痰标本进行定量培养，菌落数 ≥104 CFU/ml 可认为是致病菌。5) 在上述方法均无法实施时，可结合临床表现、痰液性状、治疗效果等进行综合判断。三、合并感染时的处理1、如果已明确为感染所致：有两种情况：1) 感染病原明确，可用针对性抗感染药物。2) 感染病原不明，则必须先用广谱抗感染药物控制感染，然后待感染菌明确后，再用针对性药物治疗。2、如果考虑感染和ILD本身的进展同时存在，且一时无法确定感染原时，必须双管齐下：即皮质激素加量，同时应用广谱抗生素。如合并真菌感染则加应用抗真菌药物。四、ILD无感染情况下的预防性抗感染治疗：有两种情况：1、住院期间应用大剂量激素的同时，预防性应用抗感染药物，包括：头孢类抗生素、喹诺酮类抗生素[17]、异烟肼、磺胺类。必要时用氟康唑或伊曲康唑预防真菌感染。2、门诊口服激素期间，如果强的松剂量超过30mg/d，应使用头孢类或喹诺酮类抗生素预防细菌感染；如果剂量超过10mg/d, 应使用结核预防药，以口服为主。综上所述，感染与ILD关系密切，常常互为因果，造成恶性循环，是ILD病人死亡的重要诱因之一。因此，抗感染治疗是ILD治疗中的重要措施之一，主要用于预防可能发生的和控制已经发生的感染【17，31】。参考文献1. 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同济大学附属上海市肺科医院 呼吸科李惠萍 隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia,COP）属于特发性间质性肺炎（IIPs）中的一种类型[1 ]。以往由于病理活检率低、并且与其他继发性机化性肺炎未加以区分，因此认为本病并不多见。但随着对COP认识的不断提高，诊断的病例数逐年增多，说明本病并不少见，只是以往诊断手段有限，相当一部分病人被误诊或漏诊。为了进一步提高呼吸科医生对本病的认识和诊治水平，参考国内外相关文献，并结合我院经活检证实的25例COP患者的临床资料，对COP的研究进展和临床诊治谈点粗浅体会。一、基本概念和命名隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia,COP）指原因不明的机化性肺炎（organizing pneumonia,OP）。其诊断源自于病理学上的机化性肺炎，结合临床及其他资料排除导致OP的原因后，方形成所谓“隐源性机化性肺炎”的“临床—影像—病理诊断”（clinical-radiologic-pathologic diagnosis, CRP）。COP最早由Lange[21] 1901年做过描述，但一直没有深入地研究。直到1983年，Davison等[2]首先提出了COP是一种临床病理综合征的概念。1985年Epler等【3】将同样的病变定义为“闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP）。有时也称为“特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”（idiopathic BOOP, iBOOP）,因此COP与iBOOP实为同一概念。由于BOOP易与其他类型的细支气管炎混淆，而且未强调机化性肺炎的突出地位，因此人们更倾向于使用COP。COP这一命名既突出了以机化性肺炎为主的特点，又避免了与其他原因所致的细支气管炎的相互混淆，为广大学者所接受。为此，2002年在美国胸科学会和欧洲呼吸学会发表的IIPs的国际共识中，正式将其命名为COP,并按照发生率的高低，将COP排列在IIPs的第三位[4]。二、流行病学特点COP同其他IIPs一样缺乏精确的流行病学资料。有报道机化性肺炎（OP）的发病率估计为6-7/10万[5]，其中超过半数为COP[6]，但COP确切的发病率目前尚不清楚【1】。笔者检索近20年国内外文献，COP的报道病例逐渐增多,可能与活检率增加有关。法国学者Romain等2000年报道的48例COP为近5年国外报道最大病例组[7]，其次为2002年韩国Joon Chang等报道的31例[8]。国内从1999年至2005年9篇文章共报道了19例COP，其中最大病例组8例[9]，其余多为1-2例的个案报道[10-12]。 上海市肺科医院自2000年至2006年4月期间经肺组织活检证实的COP 有24例，另1例由外地医院活检后在我院随访，合计25例，目前为国内报道数量最多的一组病例。文献报道【1】COP男女发病情况相近，但我院诊治的25例COP，女性比例明显高于男性，男女比例为0.31 :1。本病在50-60岁发病率较高，儿童偶见。与吸烟关系不甚密切。是否与职业粉尘或过敏原接触有关尚不清楚，我院病例近半数有药物过敏史、各种工业粉尘和植物粉尘接触史，提示本病的发生可能与职业和过敏体质有一定相关性。三、COP的诊断及其相关问题[1]（一）COP的诊断：主要包括两个方面：第一方面：病理诊断首先必须有机化性肺炎（OP）的组织学依据，亦即需取得病理组织活检。取材方法最好为经胸腔镜肺活检或小切口肺活检。经纤维支气管镜肺活检（TBLB）在COP的诊断中也有一定的价值。1、病理组织学表现主要为：1）远端气腔（包括细支气管、肺泡管、肺泡腔）内的机化性炎症。小气道和肺泡管内过多的肉芽组织增殖。肺泡腔内肉芽组织呈芽生状，由疏松的结缔组织将成纤维细胞包埋而构成，可通过肺泡孔从一个肺泡扩展到邻近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”。病灶以小气道为中心向远端延伸。2）病灶呈片状分布。3）肺部结构不受损。4）镜下病变均匀一致。5）伴轻度的间质慢性炎症、II型上皮细胞化生和肺泡腔内巨噬细胞（有些为泡沫细胞）增加。2、诊断COP时，机化性肺炎必须是主要表现，而非附加表现。因为其他IIPs，如非特异性间质性肺炎（NSIP），大约50%的病例有OP的表现，但病灶少而小，一般不超过10%，需加以鉴别。有些不典型的Wegener’s肉芽肿，病理上可表现为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，并以OP为主，也需加以鉴别。3、OP少见或缺乏的病理表现包括：明显的肺泡间隔细胞浸润和纤维化、成纤维细胞灶、肉芽肿改变、透明膜和血管炎、嗜酸性细胞浸润等。4、需经特殊染色，排除结核、真菌、肿瘤等疾病所致的继发性OP。第二方面：临床—影像—病理诊断（Clinical-radiologic-pathologic diagnosis, CRP） COP的诊断必须在获得机化性肺炎病理诊断的基础上，结合临床、影像及其他辅助检查资料进行综合分析，排除可能导致机化性肺炎的其他疾病后，方能考虑为原因不明的机化性肺炎，即COP。1、COP的临床表现：文献报道【1】本病多为亚急性起病，病情较轻；偶有急性起病者临床表现同ARDS。主要临床表现分为两大类：一类为呼吸系统症状和体征，包括咳嗽、气促、咯血、胸痛、肺部细湿罗音等，无哮鸣音；另一类为全身症状和体征，包括低热、盗汗、乏力等，不出现杵状指。临床往往诊断为肺部感染，但抗生素无效。我院病例临床特点基本与文献报道相符，但个别病情严重者有杵状指和肺部哮鸣音，而且肺容积缩小明显，需与UIP鉴别。全身症状发生率较低，仅占12%，主要以咳嗽、咳痰和呼吸困难等呼吸系统症状为主。总体上看，COP缺乏临床特征性，与其他呼吸系统疾病并无太多区别，因此仅依靠临床表现进行鉴别诊断的难度较大。2、COP的影像学特点【1】COP影像学表现最为丰富多彩，变化多端，主要有以下几种影像学表现：最典型的影像学表现：斑片状肺泡实变影，通常为两侧、靠近胸膜周边分布，多有迁徙性或游走性。第二种较为典型的表现：单发的病灶，称结节样或团块状，常出现在上叶。有些患者无症状，通过外科手术后得以诊断和治愈。有些表现为慢性肺部炎症，持续发热，用抗生素无效，其中部分患者可出现咯血，HRCT上可见团块中出现空洞。第三种典型的影像学表现：肺间质的浸润影，起初多为胸膜下的网状影，后期出现蜂窝肺。此型容易与NSIP和UIP混淆，主要依靠病理活检帮助鉴别。其他各种影像学表现均有报道，但相对较少见，包括：小结节影、不规则条索和线状影、有时可见胸膜下弧形线、支气管壁增厚、肺泡扩张、结节内多发空腔、有时可见反晕征（即中心为毛玻璃影，外周为新月型的实变环绕）或指环征、偶有气胸或纵膈气肿。结合文献和我科25例COP影像学表现，COP的影像学特点可总结为“五多一少”：即多态性、多发性、多变性、多复发性、多双肺受累；蜂窝肺少见。具体描述如下：1）多态性：可呈斑片状、肺实变状、团块状、条索状、地图状、结节状、粟粒状、网织状、蜂窝状等各种形态，以前四种比例较高。每例患者多同时具有两种以上的形态。重症和晚期的COP可表现为蜂窝肺、肺容积缩小等类似UIP的改变。有一定沿着小气道分布的特点，如斑片状影中央可见小气道影，可能与肉芽肿阻塞气道引起周围肺组织炎症、不张或感染有关；粟粒型病变为沿着小气道分布的小结节，并有masic sign (气体限闭征, air trapping)。2）多发性：COP多为两肺多发性病灶。本组病例多发病灶累及两肺占92%，除1例粟粒状小结节影均匀分布于全肺外，其余病例分布不均匀。单发病灶一侧分布仅2例，病灶切除术后无复发。3）多变性：病灶有明显的游走性，具有此起彼伏的特点，多数病例在一周内可观察到病灶的明显变化。抗感染治疗基本不影响病灶的变化。4）多复发性：文献报道[7，13,14]的复发率多在13%-58%之间。我科病例复发率为42.1%。5）多双肺受累：两侧中下肺分布为主，占88%；沿着胸膜分布占96%，累及胸膜占40%。6）蜂窝肺少见：仅有少数晚期重症COP出现蜂窝肺。我科25例患者仅有1例出现蜂窝肺，发生率为4%。 有学者在仅根据HRCT表现，而不参考临床和病理资料的情况下，COP的诊断正确率可达到79%【15】，说明HRCT表现有一定的特征性，对COP的诊断具有高度的提示性，但不具备确诊价值。3、COP的病理学特点（同前）4、常见的继发性COP的原因：1) 感染性疾病：包括细菌、病毒、真菌、原虫等2) 与药物或其他治疗相关的OP: 包括各种药物反应、博莱霉素、氨甲蝶呤、可卡因、干扰素—α、干扰素—β1α等；放射性损伤，如乳腺癌放疗术后少数患者可发生COP。3) 各种原因所致的吸入性损伤：如胃内容吸入、毒性气体的吸入等4) 其他不明原因的情况：如A. 胶元血管系统疾病：如多发性肌炎和皮肌炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等B. 骨髓移植和其他移植后排异反应：如肺移植、肝移植后C. 肿瘤或骨髓增殖性疾病：如 如白血病、肺癌等D. 自身免疫系统疾病：慢性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、各种免疫缺陷综合征、冷球蛋白血症等E. 其他情况：ARDS、过敏性肺炎、慢性嗜酸性细胞性肺炎、韦格内肉芽肿、结节病、远端小气道阻塞/阻塞性肺炎、慢性的心脏/肾脏功能衰竭等通常情况下，提示COP诊断的第一线索来源于其影像学的特点，经过抗感染等治疗效果不佳，结合病理改变，排除其他疾患后诊断为COP。（二）其他辅助检查在COP诊断中的价值1、 血常规：可表现为白细胞总数增加，中性粒细胞比例增加等。2、 血沉和C反应蛋白可增高。3、 抗核抗体和类风湿因子偶尔出现阳性，但滴度不高。4、 γ—谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶可升高，尤其多次复发的患者升高明显。5、 肺功能变化通常为轻度的限制性通气障碍。部分患者可出现轻度的低氧血症。个别重症COP，病情快速进展者，可出现严重的低氧血症。6、 肺泡灌洗液(BALF)中细胞成分的变化对COP的诊断有一定的预测价值。典型的COP，BALF中淋巴细胞 > 25%，CD4/CD8 < 0.9；如果再结合至少以下两项以上指标：巨噬细胞 > 20%，或中性粒细胞> 5%， 或嗜酸性粒细胞 > 2% 但 < 25% ，对COP诊断的阳性预测值可达到85%【16】。总体上看，除了BALF外，其他实验室辅助检查对COP的诊断帮助不大。但某些项目，如血沉、C-反应蛋白等，可作为治疗前后判断疗效的指标。有些项目可反映患者的复发迹象，如碱性磷酸酶的升高等。还有许多临床常规进行的检查项目，其主要的作用在于排除其他继发性OP，如肺泡灌洗液的病原体检查、肿瘤细胞的检查等。（三）COP诊断中的有关问题：1、最基本的问题是排除其他继发性的OP。许多疾病早期表现可能与COP相似，此时其特征性的临床表现尚未出现，或者因检查手段所限而不能及时明确诊断，可能被误诊为COP；但随着时间的推移和病情的进展，有些特征性的表现或者客观检查出现了阳性结果，此时方能明确原发病的诊断。如果过早给予COP的诊断，可能漏诊其他严重的继发性OP，如肿瘤、真菌感染等。因此，COP的诊断在某种程度上有些类似NSIP，是一种暂时性的诊断，在病因未查清以前，可暂时诊断为COP;一旦病因查清，COP的诊断则不成立。2、临床表现和影像学特点与COP非常相似的疾病包括：肺淋巴瘤、细支气管肺泡癌、慢性嗜酸性细胞性肺炎和肺栓塞。可通过TBLB取得肺组织病理进行鉴别。肺泡灌洗有时也能帮助排除这些疾病。3、最大的难点在于晚期COP与UIP的鉴别，二者在临床、影像学，甚至在病理组织学上均有相似性，下表为鉴别要点。晚期的COP与UIP 鉴别要点鉴别要点COPUIP年龄较轻，通常小于50岁多大于50岁胸片大部分病例网状影少，结节影多，周边分布特点不似UIP明显网状影为主，周边及肺底部明显CT蜂窝肺相对较少或为局灶性蜂窝肺明显病理改变肺泡和细支气管腔内肉芽组织明显，间质内成纤维细胞灶相对较少间质内大量成纤维细胞灶，而气腔内肉芽组织较少根据上述鉴别要点，可帮助COP与UIP的鉴别诊断，其中病理活检尤其重要。但病理检查也有局限性，如我科一例患者由于取材于病变较为严重的“蜂窝肺”部位，病理报告最初为UIP。此患者年仅35岁，影像学改变仅为局灶性的“蜂窝肺”，大部分病变为弥漫分布的小结节影，临床和影像学特点不支持UIP，经与病理科医生共同讨论，结合临床和影像学资料综合分析，最后诊断为COP。此例患者激素疗效很好，所谓的“蜂窝肺” 最后几乎完全吸收，说明这种“蜂窝肺”可能是小叶和肺泡间隔增粗而围成的假性“蜂窝肺”。 由此更进一步说明基于临床—影像—病理（CRP）资料进行综合分析诊断COP的重要性和准确性。4、重症和进行性进展的COP：指的是发生严重呼吸衰竭需要进行机械通气的COP患者。这种病人虽然不多，但诊断和治疗非常困难。其中有些属于真正的COP，有些则可能是与其他疾病重叠所致，如ARDS,AIP,胶元血管系统疾病等。有些COP病例首发表现为ARDS/AIP,但病理改变为OP，而非弥漫性肺泡损伤（DAD），激素治疗通常效果较好，如果加上免疫抑制剂可能会增加疗效。有些ARDS病人虽然病理表现有OP改变，但往往与胶元血管疾病和接触某些药物或鸟类过敏原有关，这种病人激素疗效往往不佳。有些快速进展的COP在临床、影像甚至病理学改变方面均与ARDS和AIP极其相似，但COP对激素治疗反应相对较好。有些重症的COP也可进展到严重的纤维化和蜂窝肺，与UIP，尤其与UIP的急性加重不易鉴别。5、COP诊断分级诊断分级病理表现为OP典型的临床和影像学表现除外其他继发性OP疾病确诊（definite）经开胸或胸腔镜活检证实是是很可能(probable)仅经TBLB活检发现是？可能(possible)无是？？6、COP的病因诊断：主要目的是排除OP的继发性原因（同前）。当所有的病因筛查为阴性结果时，才能称之为COP。7、COP的诊断是一个动态的过程：任何病例，尤其是没有确诊的病例，如果已经开始治疗，都必须保持动态随访。如果出现提示其他疾病的迹象、或强的松剂量在20mg/d以上时复发，必须重新考虑诊断，必要时行肺组织活检明确诊断。四、COP的治疗和有关问题：（一）治疗方法：关于COP的治疗方法目前尚无国际、国内统一的规范【1】。皮质激素是主要治疗措施，临床症状常常在48小时内得到改善，影像学病变常常在几周内明显吸收。虽然皮质激素用于COP的治疗已有20余年的历史，但目前尚未摸索出最佳的剂量和疗程。不同的学者使用皮质激素的剂量和疗程不同，但大体上有两种情况：一种为低剂量，短疗程，如Cordier等【1】强的松起始剂量0.75mg/kg/d,4周；然后减为0.5mg/kg/d,6周；20mg/d,6周；5mg/d, 6周，总疗程大约6个月。另一种为起始高剂量，长疗程，如Epler【17】等起始用较高剂量的强的松（1mg/kg/d）,1-3月，然后改为40mg/d,用3月；10mg/d,或20mg隔天1次，维持1年。King and Mortenson等【18】起始用强的松（1-1.5mg/kg/d）4-8周，然后减量至0.5-1mg/kg/d,4-6周，以后逐渐减量至停药。Wells 等【19】则起始用大剂量甲强龙（0.75-1g/d）静脉滴注3天,然后改为强的松40mg/d,10-14天；10mg/d, 1-2月；20mg 隔天1次，维持1年，如果有局限性的肺间质纤维化则维持更长时间。Romain等【7】采用所谓GERA“O”P 标准治疗方案，即强的松起始剂量0.75mg/kg/d,4周，然后减为0.5mg/kg/d,4周；20mg/d,4周；10mg/d, 6周；5mg/d, 6周，总疗程6-12个月。详见下表：几种激素应用方法的比较作者激素起始剂量维持过程总疗程种类剂量疗程种类剂量疗程Epler强的松 1mg/kg/d4-12周强的松40mg/d,12周12月强的松10mg/d或20mg，qod12月King强的松1-1.5mg/kg/d4-8周强的松0.5-1mg/kg/d4-6周？Wells甲强龙0.75-1g/d，iv 3天强的松40mg/d10-14天12-14月强的松10mg/d,4-8周强的松20mg/qod维持1年Romain 强的松0.75mg/kg/d 4周强的松0.5mg/kg/d, 4周6-12月强的松20mg/d4周强的松10mg/d6周强的松5mg/d > 6周我科22例采用皮质激素静脉-口服序贯治疗，具有起效快、患者依从性高、副作用低等优点。除1例晚期COP疗效较差外，其他患者临床症状均在1-3天内明显改善，1周复查胸片病灶明显吸收，2周复查胸片、CT病灶大部分吸收。这种治疗方法主要利用起始适量的皮质激素静脉用药，快速控制肺内炎性病变，然后迅速改为口服，以后根据病情逐步减量，根据每个病人的情况进行个体化调节，维持用药直至病灶完全吸收。如果严重的纤维化和蜂窝肺已经形成，维持时间应观察病灶稳定至少6个月。1例晚期COP患者病情较重，但初次治疗病情仍有改善，临床症状在1周内有所减轻，肺内病灶也稍有吸收。（二） 有关问题：1) COP治疗过程中最多见的问题是在减量过程中和停药后的复发。有些病例多次复发，最多达9次[7]。文献报道[7，13,14]的复发率多在13%-58%之间。减量过程中的复发占68%，强的松剂量在12±7mg/d的范围内易于复发；停药后的复发占32%，多发生在停药后1-3个月内，平均9±20个月，中位数为2个月；从治疗到复发的时间2个月—46个月不等，平均8±9个月，中位数5个月，1年内的复发占82%。我科19例治愈患者复发8例，复发率为42.1%；治疗1年半到2年期间，激素停药6月前后或减量至5-10mg/d时容易复发，与文献报道接近。复发病例再次用激素治疗效果仍然较好，激素剂量应略高于复发时的维持剂量。有学者研究多次复发的预测因素包括：延迟治疗和胆汁郁积（表现为γ—谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高）【1】；有学者认为第一次治疗前低氧血症的严重程度与以后的复发相关【20】。总结见下表：COP复发情况复发情况文献报道我科病例总复发率13%-58%42.1%治疗开始到复发时间2—46月， 中位数5月1.5到2年减量后复发占复发人数%68%75%复发时强的松剂量12±7mg/d5-10mg/d停药后复发占复发人数%占32%，25%停药后复发时间1- 3个月内， 中位数2月4-6月2）激素起始剂量、减量方法、疗程等的选择是COP治疗过程中比较棘手的问题。根据COP容易复发，激素疗效通常较好等特点，激素的使用应重点权衡疗效和副作用两个方面，理想的选择是：以最小的剂量和较短的疗程，达到最好的疗效和最少的副作用。至于复发的问题，因复发次数与死亡率的增加和日后肺功能的恶化无密切相关性，因而不是首先考虑的问题。3)治疗过程中病情加重虽然发生率不高，但处理困难。我科25例患者，仅有1例经初期治疗好转后急性加重，激素加量后稍有缓解，但疗效明显不如第一次治疗。4）少数晚期重症COP对激素治疗反应较差，应积极寻找其他治疗手段，或参考UIP的治疗方案进行治疗。 五、COP的预后 COP预后良好[6]。有报道COP的5年生存率达到73%-98%【7，13】。复发并不增加死亡率。部分病例尚有自行逆转的趋势，Joon Chang等[8]报道31例COP患者，其中11例未用激素治疗者，6例完全恢复。 Oymak等【6】报道26例COP中有3例自行恢复，自发缓解率达到11.5%。我科25例患者，23例接受皮质激素治疗，22例治疗后均明显好转或治愈，仅1例为晚期重症COP，对皮质激素反应欠佳，对这类病人可能需要采取其他的治疗方法，如细胞毒药物等。六、小结和展望：COP 在IIPs中属于相对多见的一种类型。在诊断和鉴别诊断方面，CRP诊断方法尤其重要。影像学改变虽然有一定特征性，但不具备确诊价值；病理活检固然重要，但必须结合临床特点，还必须除外其他继发性OP方能最后诊断。在治疗方面，皮质激素为首选的治疗用药，大部分病例疗效肯定；少数处于晚期病例疗效较差。COP的病因和发病机理究竟如何？确切的发病率？如何减少复发？晚期COP如何治疗？如何建立一套完整的诊断、治疗、随访规范等问题，尚待进一步研究。参考文献1. 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同济大学附属肺科医院呼吸科 李惠萍一、概述（一）基本概念[1,2]：1）结节病（Sarcoidosis）是一种多系统受累的肉芽肿性疾病。a）可累及全身所有器官。肺和胸内淋巴结受累最为常见。 b）病理特征是一种非干酪性、类上皮细胞性肉芽肿。2)病因未明。3)部分病例有自限性，大多预后良好。4)糖皮质激素是主要治疗手段。（二）对结节病认识的历史变迁：经历了130年的历史1、 1877年由英国内科医师Jonathon Hutchinson首次报道，但并未予以明确的命名【3】。2、 1899年Boeck鉴于患者皮损外表与肉瘤相似，故称之为“类肉瘤病（sarcoid）”【4】。3、 1940年正式将本病命名为“结节病(Sarcoidosis)”，广泛应用至今【1】。4、 1941年挪威皮肤学家Ansgar Kveim将结节病人淋巴结提取物接种到其他结节病病人皮内，发现可引起同样的结节样病变[5]；以后美国学者Louis Siltzbach将Kveim的方法进行改进，用结节病患者的脾脏提取液作为抗原接种到其他患者皮内，证实了这种方法具有很好的特异性，并组织了包括750例患者参加的国际性研究，于1961年发表研究结果，此后本试验正被式命名为“Kveim-Siltzbach”试验。【6】。5、 1946年Sven Lfgren发现结节病人的一种临床特征，即伴有结节性红斑、双侧肺门淋巴结肿大、发热和多关节炎的临床症候群，将其命名为“Lfgren 综合征”【7】。6、 1951年皮质激素开始用于结节病的治疗，取得意想不到的效果【8】。7、 1958年Wurm提出胸片分期，用于估计预后【9】。8、 1958年由Geraint James召集22位学者在伦敦召开了第一届结节病的国际会议【1】，以后每3年召开一次国际会议。9、 1975年在第七次国际会议上，血清血管紧张素转换酶（SACE）作为结节病活动性判断的生物学标记物【10】。10、 1987年WASOG（World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders）成立，并取代了过去的国际会议【1】，一直延续至今。（三）流行病学资料【1，11】1、缺乏精确的流行病学数据：并非少见病。1) 美国估计的年发病率：10-40/10万人。2) 北欧地区：17.6-20/10万。3) 日本为 20/10万。2、有逐渐增多趋势：1) 英国某地统计1977-1983年6年期间结节病的年发病率为15/10万；而在1962-1977年的15年期间仅3.5/10万。2) Hiraga等分析了1960年～1999年期间来自日本7个研究中心经临床和病理确诊的4 774例结节病的资料。结果显示，60年代至70年代，日本结节病的发病率为1.6/10万；70年代至80年代为11.2/10万；80年代至90年代为25.6/10万。3) 俄罗斯结节病的发病率也从1988年的1.9/10万，增至1998年的4.1/10万。4) 我国无统计资料；公开报道的结节病病例数，1958年报道第一例，1983年为129例，1990年为768例，1999年增至约3000例。 5) 我院1985年至2005年收治总例数1200例，年平均60例，占呼吸科年总病例数（2000）的3%。3、流行病学特点：1) 地域分布：呈世界性分布，寒冷地区多见；欧美人发病多于亚洲和非洲；西班牙、葡萄牙、印度、沙特阿拉伯及南美洲的发病率较低。亚洲以日本人较多。2) 人种差异：美国黑人最高（35.5/10万），白种人最低（10.9/10万）。 3) 年龄分布：任何年龄均可发病。中青年多发，40岁以下多见。发病高峰在20～29岁。在Scandinavian国家和日本，女性患者发病有两个高峰：第一高峰为青年期 20～29岁。第二高峰为50岁以上的中年期。4) 性别分布：女性发病略高于男性。男、女比例约为5：7。美国女性病人的年发病率为6.3/10万，男性为5.9/10万。5) 总的死亡率在1%—5%之.间，死亡原因多为呼吸衰竭；在日本多因心脏受累死亡。总体看来，结节病发病具有四大特点：第一、时间聚集性：欧洲一些国家好发于春季，南半球国家好发于8-10月份,希腊70%的病例在3-5月发病，西班牙50%患者在4-6月发病，日本大部分患者于6-7月发病【12】。第二、空间聚集性：Hiraga等在对英国马恩岛居民的研究中发现，在诊断前5年及诊断后的2年内，患者间的居住距离小于100米。瑞典北部的瓦斯特伯特省及日本北海道中部的富良野盆地也有类似现象。第三、职业聚集性：在医务工作者、消防人员、海军等人员中发病率较高，最近一项关于结节病病因大型研究（ACCESS）中提到在农业劳动者中发病率也较高【13】。第四、家族聚集性：自德国于1923年首次报道结节病的家族发病情况后，类似情况陆续被报道。Rybicki【14】研究发现，与对照组相比美国黑人中结节病患者家人患病的相对危险度为2.5，与最近一项大型研究（ACCESS）结果相仿[15]。二、病因和发病机制【1,2,11】（一）病因：结节病的病因尚未明了，可能与下列多种因素有关：1、遗传因素：结节病可能为一种多基因遗传病。目前公认，白细胞组织相容性抗原（HLA）中的HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3与结节病的发病密切相关。美国Teistein报道，美国结节病病人中约10%有家族遗传史。而且单卵双胎患结节病的几率较双卵双胎高得多。2、环境与职业因素：日本报道，寒冷的北海道结节病的发病率高。美国东南部地区结节病的发病率高。有人报告，结节病易于在冬-春季节发病。金属铝、锆、铍，滑石粉、松树花粉、黏土等也可能与本病的发生有关。3、感染因素：某些病毒、螺旋体、粉刺丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）、结核分支杆菌、非结核分支杆菌和支原体属等均有可能诱发本病。但本病对激素治疗反应良好，说明感染在结节病的发病中并非持续存在，否则会造成感染的扩散。因此，目前尚无法确认感染因素和结节病之间的因果关系。4、免疫学因素：Th1/Th2失衡可能与结节病的发病有关。在大多数病例，病变局部的辅助T细胞以Th1（CD4+）细胞为主;只有极少数病例以Th2（CD8+）细胞为主。有人认为，T淋巴细胞受体（TCR）的质或量的异常与结节病的发生有关。（二）发病机理：1、结节病肉芽肿的形成至少需要三个主要环节：1) 暴露于未知抗原。2) 针对未知抗原的细胞免疫反应：包括抗原呈递细胞和抗原特异性淋巴细胞。3) 免疫效应细胞聚集：这些聚集的细胞主要有两种来源：一种是由血液循环中的细胞在肺组织中重新分布；另一种是这些细胞在病变部位的局部增殖。由于这些细胞在局部的聚集和释放多种细胞因子，从而促发更多的非特异性炎症反应。2、结节病肉芽肿形成过程：多认为属于细胞介导的Ⅳ型变态反应。1) 某种抗原刺激了巨噬细胞，产生白细胞介素I，当再次接触抗原时，T淋巴细胞被激活，在白细胞介素II的协助下，使T淋巴细胞增殖而产生多种淋巴因子，引起巨噬细胞在病灶部位聚集。2) 继之，增殖的肺泡巨噬细胞释放纤维连接蛋白，刺激纤维母细胞增生，使肉芽肿病变纤维化。三、病理变化1、特征性病理改变：边界清楚的、细胞间连接紧密地、无干酪样坏死的、上皮细胞性肉芽肿。典型的表现：1) 中央部分是多核巨细胞、类上皮细胞和少数淋巴细胞（多为CD4+），类上皮细胞可融合成朗格汉斯巨细胞；巨细胞浆中易找见星状小体或苏曼氏小体。2) 周围为淋巴细胞浸润（多为CD8+）；无干酪样坏死。3) 结节外围有淋巴细胞环及纤维组织，逐渐形成纤维组织包绕的完整结节。4) 结节特点：与肺组织分界清楚、单个孤立于肺间隔内，或三五个、十几个成群分布于血管旁、支气管旁，互不融合。5) 病理经过：或者自行消散、或者导致纤维化。2、不典型的上皮样肉芽肿：如，结节内出现纤维素性坏死、边界不甚清楚、肉芽肿主要位于气腔内等。3、电镜观察1) 类上皮细胞内线粒体及内质网均丰富。多见张力原纤维，并有许多溶酶体颗粒。细胞表面有较多的杵状突起，连接清晰。2) 巨细胞由多个单核细胞融合而成，细胞间有残留的膜样结构。胞浆内有线粒体及由退变的细胞器转变而来的多量呈高电子密度颗粒状物质（苏曼氏小体）。3) 无论是巨噬细胞、上皮样细胞及巨细胞，其胞浆内均含有丰富的溶菌酶，说明这三种细胞间具有非常密切的关系，但以上皮样细胞反应最强。4、病理表现的鉴别诊断：类上皮肉芽肿还可见于：1) 感染性肉芽肿：不伴有干酪性坏死的结核性和非结核性分支杆菌性肉芽肿、真菌性肉芽肿、组织胞浆菌、球孢子菌病、第三期梅毒、寄生虫感染等。2) 血管炎性肉芽肿：韦格内肉芽肿、坏死性血管炎等。3) 肿瘤性肉芽肿：何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤分别有13.8%和7.3%的病例表现为上皮细胞性肉芽肿；3-7%的肿瘤病人在原发灶中可见肉芽肿病变，如精原细胞瘤等。4) 异物性肉芽肿、铍肺、铝、锆、慢性炎症反应性肉芽肿。5) 无菌性炎症反应：创伤后的组织反应、炎症反应后的慢性机化性炎症、外源性过敏性肺泡炎（EAA）、隐源性机化性肺炎（COP）、寻常型间质性肺炎（UIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、药物所致的炎症反应等。四、诊断1、临床表现：近半数的结节病病人无临床症状。1）全身非特异性症状：约1/3的病人有发低热，体重减轻、无力、盗汗。2）器官受累表现：结节病可累及下列许多器官：（1）胸内浸润：约90%的病人有胸部浸润。主要是纵膈和肺门淋巴结受累，还可累及气道（包括喉、气管和支气管），导致气道阻塞和支气管扩张，还可引起胸腔积液、乳糜胸、气胸、胸膜肥厚及钙化等。主要症状有：干咳、气促、胸闷、胸痛等。（2）肝脏：肝活检证实，约50%～80%的结节病病人有肝脏浸润。表现为肝功能异常、肝脏B超或CT可见结节影。B超引导下或腹腔镜下肝活检有助于本病的诊断。（3）皮肤：约25%的结节病患者有皮肤损害。结节性红斑：提示为急性结节病、冻疮样狼疮：往往代表处于慢性阶段；其他还有斑丘疹、色素沉着、皮下结节或鱼鳞样皮肤改变等。（4）淋巴系统：约1/3病人可在颈部、腋窝或腹股沟等处触及肿大的淋巴结。部分病人出现脾大。（5）眼：约11%～83%的结节病病人有眼损害。常见有眼色素膜炎、结膜滤泡、泪腺肿大、泪囊炎、角膜结膜炎及视网膜炎等。（6）肌肉与关节：约25%～39%的病人有关节痛。受累关节多为膝、踝、肘、腕及手足小关节，但罕见变形性关节炎。女性病人常见慢性肌痛。（7）神经：约近10%的结节病病人有神经损害。常见为面神经麻痹、下丘脑及垂体损伤。头颅CT和MRI有助于诊断。（8）血液：约4%～20%的结节病病人有贫血，约40%病人有轻度白细胞减少。（9）心脏：约5%结节病患者有心脏浸润。临床表现为心功能不全、心电图或心脏B超检查结果异常，以及核素心肌成像缺损等。如果患者已经确定有结节病，同时存在心律失常、心电图异常应假定为结节病累及心脏。（10）内分泌系统：约2%～10%的病人有高钙血症；尿钙为正常人的3倍。少数病人可有垂体及下丘脑浸润引起的尿崩症、甲减或甲亢，肾上腺功能减退等。（11）腮腺：接近6%的病人有单侧或双侧腮腺肿大、疼痛，其中约40%病人的腮腺肿大可自行消退。（12）胃肠道：接近1%的结节病病人有胃肠道浸润。较为常见的是胃结节病，食管、直肠、阑尾和胰腺浸润等少见。（13）生殖系统：女性可有子宫和乳房浸润；男性偶见附睾炎。（14）肾脏：肾功能衰竭多因高钙血症和肾脏钙质沉着引起；肾结节病临床表现与肿瘤相似；结节病引起的间质性肾炎罕见。2、胸部影像学特点：（1）胸片：根据胸片表现对结节病进行分期（表1） 。 表1 结节病的胸部X线表现与分期 分期 X 线 表 现 0 无异常 I 双侧肺门淋巴结肿大，无肺部异常 II 双侧肺门淋巴结肿大，伴有肺部网状、结节状或片状阴影 III 肺部网状、结节状或片状阴影，无双侧肺门淋巴结肿大 IV 肺纤维化，蜂窝肺，肺大泡，肺气肿 （2）胸部CT：胸内任何组织均可受累，因此CT表现最具多样性和多发性。 1)肺门和纵膈淋巴结肿大： 特点：多组同时增大，两侧对称、大小一致、密度均匀、边界清晰、少有融合、44%-53%的结节病淋巴结可有钙化，钙化的淋巴结多数较大，多累及双侧肺门淋巴结，钙化多为局灶性，9%可见蛋壳样钙化。 2)肺组织浸润：最为丰富多彩，形态各异。可表现为粟粒型、大小结节型、团块型、花絮状、斑片状、条索状、蜂窝状、空洞型等多种形态。部分病灶呈现游走性特点、变化多端。较少见的病变有：蜂窝肺、囊腔和支扩的形成、肺泡实变等。 3）胸膜病变：可表现为胸腔积液、气胸、胸膜增厚、胸膜钙化等。3、支气管镜下表现：有的病例可见支气管黏膜有弥漫性小结节，或呈铺路石样改变。4、肺功能：结节病人中约1/3～1/2有肺功能障碍。主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低及氧合障碍。但一氧化碳弥散率（DLco）的降低不如特发性肺间质纤维化明显。有文献报告，I期结节病病人中20%肺功能异常，II期和III期结节病病人中40%～70%肺功能异常。5、支气管肺泡灌洗：支气管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴细胞增加，CD4+/CD8+比值增加。当BALF中CD4+/CD8+ ＞3.5时，本病的确诊率为76%，特异性达到94%。6、血液检查：活动期结节病的血清血管紧张素转化酶（SACE）增高。少数病人有高钙血症、高尿钙症。此外，血清γ-球蛋白、血沉和碱性磷酸酶也可增加，但无特异性。7、67Ga核素扫描：活动性结节病可见病灶部位同位素标记浓集。约80%的病人67镓核素扫描异常，呈现“熊猫脸（panda sign）” 和 “l 征（l sign）”。8、病理学诊断：非干酪样坏死性肉芽肿改变。支气管黏膜活检确诊率为41%～57%；经支气管镜肺活检确诊率为40%～90%，是主要的取材方法。必要时可行胸腔镜、纵隔镜检查或开胸肺活检，以及受累器官的病理活检。但不建议结节性红斑的活检，因此项检查不能发现肉芽肿病变，所以不具备诊断价值。9、结节病诊断基本依据：（1）临床表现：多系统受累但多无症状或很轻（2）病理学证实非干酪样坏死性肉芽肿改变（3）除外其他肉芽肿性疾病以上三点对于结节病的诊断非常重要，但有以下几点需要说明：（1）由于结节病的诊断属于一种排他性诊断，因此不可能得到100%的肯定诊断。（2）结节病的诊断需要肉芽肿累及至少2个以上的独立器官的证明，但并不需要2个器官的组织学证实。例如，某患者皮下结节活检证实为非干酪样坏死性肉芽肿，而同时存在的肺门和纵膈淋巴结肿大则可认为是肉芽肿累及肺内器官，不需要再行肺内病灶的病理活检。10、结节病诊断需考虑的主要内容：1) 组织学证据；2) 估计疾病的严重程度和器官受累情况；3) 判断疾病的活动性；4) 决定是否治疗以及治疗给病人带来的可能益处。如果具有双侧肺门淋巴结肿大、关节炎和结节性红斑三联征，伴有发热、不适和肌肉痛，可诊断为Lfgren综合征，即急性结节病。10、病情活动性的判断：以下为疾病活动的标志：1) 临床表现：发热、呼吸系统症状、肺外表现：如葡萄膜炎、结节性红斑、狼疮样冻疮、多关节痛、心脏症状、面神经麻痹、脾肿大、淋巴结肿大、唾液腺和腮腺肿大等。2) 影像学表现：肺部病灶进展、HRCT上出现毛玻璃影、67Ga扫描阳性、骨囊肿、脑部MRI或CT异常。3) 生物学检测指标：血沉增快、SACE增高、高钙血症、肺功能损害、CD4/CD8增高、EKG异常、肝功能异常、血液系统异常等。五、鉴别诊断【1,2，16,17】：根据结节病不同的分期，将所需要鉴别的疾病分述如下：I期结节病的鉴别诊断： 主要需与纵隔肺门淋巴结肿大的疾病相鉴别。1、肺门和纵隔淋巴结核： 1）多见于青少年；2） 常有发热、盗汗、消瘦、乏力等结核中毒症状；3）结核纯蛋白衍生物（PPD）试验常呈阳性；血沉多增快。 4）胸片上：多为单侧或双侧不对称性肺门淋巴结肿大，边缘模糊；5）CT上：主要累及肺门或气管旁，隆突下少见。鉴别要点如表2：表2. 结节病与结核病纵膈和肺门淋巴结肿大的异同点特点结核病结节病对称性大小边界密度钙化增强多为不对称的肺门淋巴结肿大 通常较结节病的淋巴结为小边界不清多见，易于融合密度不均多见 常伴有钙化，多为弥漫性钙化增强扫描为周围环形强化影 双侧肺门对称性淋巴结肿大 通常较大边界清晰，少有融合密度均匀 可有钙化，多为局灶性，部分呈蛋壳样增强扫描为弥漫性强化 2、肺癌：1） 多见于55岁以上的男性；2） 常有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等症状；3） 胸片、CT上多为单侧肺门淋巴结大，密度不均，多有融合，增强明显；常伴肺门肿块、肺不张和胸膜病变；4） 纤维支气管镜检查可见肿瘤，痰液脱落细胞检查可见肿瘤细胞；5） 血清中肿瘤标志物（CEA等）增高。 3、淋巴瘤： 1）30～40岁男性多见；2）常有全身乏力、消瘦、周期性发热、胸痛和上腔静脉阻塞综合征（65%）等表现；可发生白血病（75%）、中枢神经受累等；3）胸片、CT上： 肺门肿大明显，多不对称，以气管旁淋巴结受累为主；轮廓清楚呈波浪状；密度均匀、多有融合、无钙化；常侵犯肺与胸膜，75%病例出现胸腔积液；淋巴结融合时，上纵隔可向两侧显著增宽。II 期和III 期结节病的鉴别诊断：主要与肺内病灶同时伴或不伴纵隔肺门淋巴结肿大的疾病鉴别，包括以下疾病：1、 肺结核：结节病与肺结核的鉴别诊断最为困难，尤其是不典型的结核病——即当病理活检未发现干酪性坏死，抗酸染色阴性时，与结节病的鉴别是临床遇到的一大难题。但二者毕竟是两种疾病，可从以下几方面进行综合分析最后做出恰当的诊断：1）从临床表现方面进行鉴别，要点如表3： 表3. 结节病与结核病临床表现的异同点结核病结节病午后低热 常有可有乏力常见可有盗汗常见可有咳嗽、咳痰可有咳嗽、咳痰可有，多为干咳咯血较结节病多见少见胸痛可有可有呼吸困难少见较结核病多见胸闷少见较结核病多见肺外表现可累及肺外多器官全身多器官同时受累较结核病多见，尤其皮下结节的出现多提示结节病2）从肺部部影像学表现进行鉴别，要点如下：肺结核病灶形态多样，与结节病不易鉴别。可表现为粟粒型，但粟粒大小均匀一致，与气道无关，边界清晰，无融合；可表现为斑片状、条索状，结节状、空洞性等多种形态，而且多种形态的病灶往往混合存在，形成类似“垃圾堆”样改变：病灶疏密不均，形态不规则，内有空洞，伴钙化、病灶外围见卫星灶等。虽然两者影像学表现非常相似，但病灶以上肺分布为主，游走性不明显，病灶内钙化更明显等有助于结核病的诊断。3）从病理形态学方面鉴别：病理活检如果发现典型的结核病变，如干酪性坏死性上皮样肉芽肿或抗酸染色阳性，则可确诊结核病。但病理表现往往不典型，如增殖性结核，病灶内无干酪性坏死，抗酸染色多为阴性，此时与结节病的鉴别非常困难。表4所列的要点可帮助鉴别： 表4. 结节病与结核病病理表现的异同点 病理鉴别要点结核病结节病肉芽肿分布不均匀、境界不很清楚较均匀、境界清楚肉芽肿大小形态多样性，大小不一较单一、形态较一致肉芽肿发展阶段新旧不一较为一致肉芽肿融合常见少见周围纤维化趋势不明显明显干酪样坏死常见无包含体少见较常见网状纤维较少较多抗酸染色可找到抗酸杆菌抗酸为阴性4）有关实验室检查方面进行鉴别：（1）痰中发现结核菌有助于结核的诊断，但阳性率低。（2）结核病PPD试验常呈阳性，而结节病多为阴性，但也有例外。（3）Kveim-Siltzbach试验阳性可确诊结节病，但由于抗原取材困难，现临床基本无法开展。（4）结节病人中血清血管紧张素转换酶（SACE）升高多见，但结核病也可升高。（5）结节病患者高钙血症，高尿钙的发生率高于结核病。（6）放射性核素67Ga显像出现“熊猫”征对结节病的诊断有利。（7）BALF 中CD4/CD8>3.5结节病对诊断有利。（8）抗结核治疗有效有助于鉴别。总之，不典型的结核病和结节病虽然鉴别困难，但以下几点有助于结节病诊断：（1）全身多系统受累，尤其是皮下结节、血液系统受累、面神经受累等以结节病多见；（2）67Ga扫描出现“熊猫”征倾向于结节病的诊断；（3）抗痨治疗无效，激素治疗有效有助于结节病诊断。2、 肺癌：同I期。3、 职业性尘肺：肺内有病灶同时可伴有肺门和纵膈淋巴结肿大，须与结节病进行鉴别。以下几点有利于职业性尘肺的诊断：1）有长期接触粉尘的职业史；2）淋巴结多为轻度肿大，伴有蛋壳样钙化；3）石棉肺可见胸膜结节和斑块。4、 弥漫性泛细支气管炎（DPB）：当结节病的影像学表现以弥漫性小结节影为主时，需要与DPB进行鉴别。以下几点有助于DPB的诊断：1）常有慢性咳嗽、较多脓痰等气道感染表现，伴有活动性气促；2）多有副鼻窦炎史；3）CT上主要表现为沿着气道分布的“小叶中心性结节”，后期常合并支气管扩张；4）痰菌常为绿脓杆菌；5）肺功能以阻塞性通气障碍为主；6）病理学特点为以呼吸性细支气管为中心的终末气道慢性非特异性的全壁炎症，管壁增厚、管腔狭窄；7）大环内酯类抗生素疗效好。 5、 胶原血管病累及肺： 类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、进行性系统性硬化病（PSS）、多发性肌炎（PM）或皮肌炎（DM）和干燥综合征（SS）等胶原血管病较易累及肺部，影像学表现也多种多样，须与结节病鉴别。以下几点有利于此类疾病的诊断：1）部分病例有明显的风湿类疾病的表现，如关节肿胀、酸痛、畸形；低热、口干、雷诺氏怔等。2）肺内病变以斑片状、毛玻璃影和实变为主，两下肺明显，常累及胸膜，有一定的游走性。晚期病例可导致蜂窝肺，肺容积缩小； 3）风湿类检查项目部分呈阳性；4）肺组织病理表现多为非特异性间质性肺炎，结缔组织和血管受累明显。6、 真菌感染：属于感染性肉芽肿性病变。有些病例临床表现不明显或很轻，有些可有低热、盗汗等全身症状；肺内病灶有一定的游走性和自限性，与结节病有相似之处。以下几点有助于真菌感染的诊断：1）部分病例可找到有机粉尘的吸入史，如整理陈旧图书，打扫室内卫生，澡堂清洁工，或常去洗桑拿浴，或农民，或饲养宠物等；2）肺内病变以絮团状为主，可有空洞，两下肺为多，可累及胸膜，有一定的游走性；3）纵膈淋巴结肿大不明显，即便有也多为轻度肿大；4）真菌抗原检测阳性；5）病理活检发现真菌，以隐球菌和曲霉菌为多；6）抗真菌治疗有效。7、其他肉芽肿性疾病：如韦格内肉芽肿，朗格汉斯肉芽肿等，临床表现和影像学改变可能相似。主要依靠病理活检进行鉴别。C-ANCA阳性有助于8、 韦格内肉芽肿的诊断。朗格汉斯肉芽肿的影像学特点为小结节影和薄壁的囊；病理活检发现特征性的郎罕氏细胞可确诊。9、其他肺部炎症：各种病原体引起的肺炎，如细菌、病毒、支原体、衣原体、寄生虫等引起的肺部炎症，可通过临床表现、周围血像、病原体学检查、特殊的抗原和抗体检查、抗病原体疗效等进行鉴别。 10、外源性过敏性肺泡炎（EAA）：肺内病灶形态多样，须与结节病鉴别。EAA患者多有某种过敏原接触史；纵膈和肺门淋巴结肿大少见；病理活检有助于鉴别。11、隐原性机化性肺炎（COP）：肺内病灶形态多样、变化多端，与结节病易于混淆。以下几点有助于COP诊断：1）肺门和纵膈淋巴结肿大少见；2）病理活检提示小气道和肺泡管内过多的肉芽组织增殖（增殖性细支气管炎），伴周围肺泡的慢性炎症。这些变化具有均一、短暂的特点；肺泡腔内肉芽组织呈芽生状，有疏松的结缔组织将成纤维细胞包埋而构成，可通过肺泡孔从一个肺泡扩展到邻近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”； 重者可有纤维化、蜂窝肺。IV 期结节病的鉴别诊断： 主要与伴有肺纤维化的疾病鉴别。1、特发性肺间质纤维化（IPF/UIP）: 由于近年来对本病的认识逐步深入，其临床和影像学特征非常明显，与结节病鉴别困难不大。但当结节病进展到纤维化阶段，不伴有淋巴结肿大时，与IPF/UIP非常相似。以下几点有助于IPF/UIP的诊断：发病隐袭、年龄多大于50岁；进行性加重的活动后呼吸困难和刺激性干咳；双肺velcro罗音、杵状指、发绀；影像学改变为两肺弥漫性网状影和蜂窝肺，沿着胸膜和膈肌分布、肺容积缩小；肺功能改变为限制性通气障碍和弥散功能障碍；血气变化为低氧血症、低二氧化碳血症；病理表现为不均匀分布的正常肺组织、间质炎症、间质纤维化和蜂窝样改变，特点是轻重不一、新老并存、分布不均。 2、胶原血管疾病肺间质浸润：胶原血管疾病，尤其是硬皮病和类风湿性关节炎在疾病的后期常合并严重的蜂窝肺，CT表现上与IV期结节病相似，鉴别要点同前。3、石棉肺：影像学上与IV期结节病相似，但职业史和肺实质内的纤维条带和胸膜斑块，以及病理活检有助于石棉肺的诊断。4、亚急性或慢性外源性过敏性肺泡炎：也可出现与IV期结节病相似的网状阴影或蜂窝肺，病理活检有助于鉴别。5、隐原性机化性肺炎的晚期：临床和影像学表现与IV期结节病相似，但少有纵膈和肺门淋巴结肿大，主要靠病理活检予以鉴别。六、治疗【1,2，18】关于结节病的治疗方案，目前尚无国际统一的标准和规范。在每个病例是否需要治疗、如何治疗的问题上尚存许多争议。因此，根据每个病例的病情制定个体化的治疗方案非常重要。通常在采取治疗措施前应考虑两个问题：第一，是否需要治疗；第二，如果需要治疗，如何治疗，包括药物的选择，剂量、疗程、何时减量、如何预防药物的副作用等一系列问题均需要考虑。（一）总的治疗原则1、不需治疗的情况：无症状和肺功能正常的I期病人一般不需治疗，需跟踪观察；2、需要治疗的情况：1）有全身或呼吸系统症状；2）同时或单独存在肺外结节病；3）结节病处于活动期。在需要治疗的病人中，可进一步区分治疗的绝对指征和相对指征（表5.）表5. 结节病治疗的指征绝对指征相对指征神经系统受累有症状心脏受累肺部受累高血钙关节炎眼部受累，局部治疗无效者肝脏受累其他重要器官受累全身炎症反应综合征（SIRS）3、糖皮质激素为首选用药。4、3、急性结节病：发热、多发性关节炎、结节性红斑者，先给予非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗。如果症状明显，治疗无效，改为激素治疗。4、5、对激素抵抗的严重病例或病情进行性加重的病人可以使用免疫抑制剂。（二）常用药物1、糖皮质激素：激素仍是治疗本病的首选药物。关于激素治疗的剂量和疗程有许多不同的看法。通常起始剂量强的松40mg/d, 有效后逐步减量。总疗程至少1年。有学者主张【19，20,21】对于病情较重的病人，早期较大剂量的激素静脉用药1-2周，然后改为口服逐渐减量，维持至少2年以上。并不断保持随访，一旦发现复发迹象，及时加量或重新使用激素治疗仍然有效。这种激素的静脉—口服序贯疗法最大的优点是可在短期内快速缓解病情。我科近8年来采取这种方法治疗结节病400余例，发现确实病情缓解快，患者容易接受。我们的做法是：首先根据患者的临床表现、累及的器官以及病变的程度，选择甲强龙1-5mg/kg,静脉滴注，10-14天；症状、体征以及影像学病变明显好转后，改为强的松30-60mg/d,口服，或等效剂量的甲强龙片剂口服；逐渐减量直至停药，大多需要1-2年。许多口服激素效果欠佳的病例，改为静脉用药后疗效明显；个别病例减量过程中病灶再次增大，重新静脉用药治疗，仍然有效。 2、氯喹或羟氯喹：适应于皮肤损害为主的结节病，如狼疮样冻疮以及高钙血症。一般剂量为200～400mg/d。本品与激素合用治疗神经和皮肤结节病有一定疗效。但氯喹容易引起视网膜病变从而导致失明，因此疗程最好限制在6个月以内，并应经常进行眼部检查。羟氯喹眼毒性小于氯喹，可优先选用。3、细胞毒药物：用于激素疗效不佳的患者。常用氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。1）甲氨蝶呤：一般剂量为5～25mg/周。低剂量甲氨蝶呤单独使用或与激素联合应用6个月至2.8年，对于激素治疗无效的结节病、复发的难治性结节病有一定疗效，且比较安全。2）硫唑嘌呤：一般剂量为50～200mg/d。多应用于慢性结节病或多系统病变的难治性结节病。可单独应用，也可与激素联合应用。3）环磷酰胺：一般剂量为50～150mg/d。多用于对激素治疗无效或严重肺外（如神经或心脏）结节病。可以单独应用，也可与激素合用。本品的副作用较大，应严格掌握适应证。4）苯乙酸氮芥：一般剂量为4～6mg/d。有作者报道，本品与低剂量激素联合应用对复发性难治性结节病有一定疗效。但因有致瘤的危险，目前少用。4、酞胺哌啶酮：原为抗麻风药。具有抗炎作用，可抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生。一般剂量为50～200mg/d。适用于激素治疗无效的或多系统慢性结节病。应注意此药有致畸作用。5、己酮可可碱：扩血管药。通过抑制TNF的产生，减少肉芽肿结节的形成。一般剂量为25mg/kg·d，疗程6个月。可改善临床症状和肺功能。6、infliximab: 为肿瘤坏死因子受体拮抗剂，用于难治性结节病，疗效好，但价格昂贵。7、酮康唑： 为抗真菌药物，有报道对高钙血症有效。（三）肺移植晚期结节病病人可考虑肺移植或其他受累器官的移植。结节病肺移植的适应证：（1）用力肺活量＜1.5 L；（2）IV期结节病病人；（3）每日需要激素维持量＞20mg；（4）肺CO弥散量＜30%；（5）需要吸氧维持生命；（6）有肺动脉高压存在。但移植后供体肺也可发生结节病，免疫抑制剂可控制结节病的发展。（四）并发症的治疗结节病后期容易产生肺纤维化，从而引起支气管扩张、咯血、合并真菌感染等。应给予抗感染、抗真菌、止血等治疗。激素治疗增加骨质疏松的危险，但停药后可恢复正常。Deflazacort是一种较少影响骨骼的新一类皮质激素，少有引起骨质疏松的报道。补充维生素D、钙剂和降钙素对皮质激素引起的骨质疏松有一定的预防作用，但必须密切监测血钙，因为部分结节病人本身就可通过增加内源性的维生素 D引起高钙血症。七、诊断和治疗中存在的问题和困惑1、临床医生在诊断和鉴别诊断方面遇到的最大问题: 当病理报告不能将结节病和结核病明确分开时，治疗的选择非常困难.此时根据诊断上的三种可能，治疗上也相应有三种选择。第一种第二种第三种可能的诊断 结节病结核病结节病＋结核病治疗选择激素抗结核药物激素＋抗结核药物主要的优点显效快可帮助诊断安全可帮助诊断安全显效快主要的缺点可能造成结核播散不安全观察时间长显效慢可能延误结节病的治疗无助于诊断 如何选择？结合临床其他资料综合考虑，充分权衡利弊后做出选择2、结节病激素治疗疗程问题，是否需要终身用药？ 应强调个体化原则。密切保持随访，及时调整用药，逐渐减量乃至停药。3、结节病复发问题，规律性？复发后的再次治疗方案？如何预防复发？ 几乎70%的病例停药后都会复发，大多发生在治疗1.5年到2年，停药3-6个月的病例。再次治疗仍以皮质激素为主，多数有效。小剂量较长时间的维持治疗可能有助于预防复发，但疗程长短需根据个体病情而定。保持随访是早期发现复发迹象的关键。八、预后与随访（一）预后结节病是一种自限性疾病，大多数病人的预后良好，多数有自然缓解的趋势。部分病人可能发展为肺纤维化。约2/3的结节病病人病情可自行缓解，10%～30%的病人发展为慢性结节病，4.7%的病人可发展为肺纤维化。结节病的病死率为1%～5%。死亡原因多为呼吸衰竭、中枢神经系统或心脏受累所致。有学者认为，本病的预后与遗传基因有关。（二）随访1. I期结节病，每6个月复查1次2. 其他期结节病每3～6个月复查1次3. 随访观察至少3年，直至胸部X线正常后2年4. 对于经激素治疗后缓解的病人应加强随访观察九、展望结节病将来的研究方向：1. 病因的寻找和发病机理的探讨：重点研究个体基因变化对本病的易感性、基因因素与环境因素相互作用的机理2. 诊断方面：诊断金标准的建立；结节病特异性标记物的寻找，用以帮助诊断、鉴别诊断、指导预后、早期发现病人3. 治疗方面：如何治疗后期的肺纤维化、如何防止复发、寻找优于皮质激素的其他药物用于结节病的治疗、或改进皮质激素的化学结构，增加疗效、减少副作用。如何防止肺移植后供体肺结节病的发生等。参考文献1. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736–55.2. Robert P. Baughman and Roland M. du Bois, edited in chief. Diffuse Lung Disease. Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, 2004, First Edition, P 109-1293. Hutchinson J. Case of livid papillary psoriasis. Illustrations of Clinical Surgery, Vol. 1, J&A Churchill, Londres. 1877; pp 42-434. Boeck C: Multiple benign hud-sarkoid. 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